Istnieje koncepcja układu renina-angiotensyna-aldosteron.
- renina i angiotensyna - hormony wytwarzane w nerkach;
- aldosteron - hormon nadnerczy. Nadnercza to para małych gruczołów dokrewnych znajdujących się nad nerkami i składających się z dwóch warstw - zewnętrznej korowej i wewnętrznej części mózgowej.
Główną funkcją tych trzech hormonów (reniny, angiotensyny, aldosteronu) jest utrzymanie stałej objętości krążącej krwi. Ale systemowi temu przypisuje się wiodącą rolę w rozwoju nadciśnienia nerkowego..
Krew dostająca się do nerek zawiera białko zwane angiotensynogenem. Oddziałuje na nią hormon renina, przekształcając ją w nieaktywną biologicznie angiotensynę 1, która pod dalszym działaniem bez udziału reniny zamienia się w aktywną angiotensynę 2. Hormon ten ma zdolność wywoływania skurczu naczyń krwionośnych i tym samym wywoływania nadciśnienia nerkowego.
Angiotensyna II aktywuje uwalnianie aldosteronu przez korę nadnerczy. Jednocześnie podwyższony poziom aldosteronu we krwi prowadzi do zatrzymania sodu w organizmie (hipernatremii) i zwiększonego wydalania potasu z moczem, a co za tym idzie do obniżenia zawartości potasu we krwi (hipokaliemia). Spada aktywność mięśni, rozwija się nadciśnienie tętnicze. Poziom angiotensyny we krwi zwiększa się w następujących chorobach i stanach patologicznych:
- - podwyższone ciśnienie krwi (nadciśnienie nerkowe);
- - guzy nerek wydzielające reninę.
Poziom angiotensyny we krwi zmniejsza się w następujących chorobach i stanach patologicznych:
- - Zespół Cohna (Conna) jest rzadką chorobą wywoływaną przez gruczolaka (łagodny guz) kory nadnerczy, który wydziela hormon aldosteron;
- - odwodnienie;
- - chirurgiczne usunięcie nerki.
Angiotensyna 1
Angiotensynogen - białko z klasy globulin, składa się z 453 aminokwasów. Jest stale wytwarzany i uwalniany do krwiobiegu, głównie przez wątrobę. Angiotensynogen należy do serpin, chociaż w przeciwieństwie do większości serpin nie hamuje innych białek. Poziomy angiotensynogenu są podwyższone przez kortykosteroidy w osoczu, estrogen, hormon tarczycy i angiotensynę II.
Angiotensyna I
Angiotensyna I powstaje z angiotesynogenu w wyniku działania reniny. Renina jest wytwarzana przez nerki w odpowiedzi na zmniejszenie ciśnienia wewnątrznerkowego w komórkach aparatu przykłębuszkowego i zmniejszone dostarczanie Na + i Cl- do plamki densa.
Renina rozszczepia dekapeptyd (peptyd składający się z 10 aminokwasów) z angiotensynogenu, hydrolizując wiązanie peptydowe między leucyną i waliną, co prowadzi do uwolnienia angiotensyny I. Angiotensyna I nie wykazuje aktywności biologicznej i jest jedynie prekursorem aktywnej angiotensyny II.
Angiotensyna II
Angiotensyna I jest przekształcana do angiotensyny II w wyniku działania enzymu konwertującego angiotensynę (ACE), który rozszczepia dwa ostatnie (tj. C-końcowe) aminokwasy. W ten sposób powstaje aktywny oktapeptyd (złożony z 8 aminokwasów) angiotensyna II. Angiotensyna II ma działanie zwężające naczynia krwionośne i zwiększa syntezę aldosteronu.
Układ angiotensyny jest głównym celem leków przeciwnadciśnieniowych (obniżających ciśnienie). ACE jest celem wielu leków hamujących, które obniżają poziom angiotensyny II. Inną klasą leków są antagoniści receptora angiotensyny II AT1.
Dalsza degradacja angiotensyny II może prowadzić do powstania jeszcze mniejszych peptydów: angiotensyny III (7 aminokwasów) i angiotensyny IV (6 aminokwasów), które mają zmniejszoną aktywność w porównaniu z angiotensyną II.
Funkcjonalna aktywność angiotensyny II
Układ sercowo-naczyniowy
Angiotensyna jest silnym bezpośrednim środkiem zwężającym naczynia krwionośne. Zwęża tętnice i żyły, co prowadzi do wzrostu ciśnienia. Aktywność zwężającą naczynia krwionośne angiotensyny II jest określana przez jej interakcję z receptorem AT1. Kompleks ligand-receptor aktywuje oksydazę NAD-H, która tworzy ponadtlenek, który z kolei oddziałuje z czynnikiem rozluźniającym naczynia krwionośne tlenku azotu NO i go inaktywuje. Ponadto wykazuje działanie przeciwzakrzepowe, regulując adhezję i agregację płytek krwi oraz syntezę inhibitorów PAI-1 i PAI-2..
System nerwowy
Angiotensyna wywołuje pragnienie. Zwiększa wydzielanie hormonu antydiuretycznego w komórkach neurosekrecyjnych podwzgórza oraz wydzielanie ACTH w przednim płacie przysadki mózgowej, a także nasila uwalnianie noradrenaliny poprzez bezpośrednie działanie na pozwojowe włókna współczulne.
Nadnercza
Pod wpływem angiotensyny kora nadnerczy wydziela hormon aldosteron, który powoduje zatrzymywanie sodu i utratę potasu.
Nerka
Angiotensyna oddziałuje bezpośrednio na kanalik proksymalny, co zwiększa retencję sodu. Ogólnie angiotensyna zwiększa współczynnik przesączania kłębuszkowego poprzez zwężenie odprowadzających tętniczek nerkowych i zwiększenie ciśnienia nerkowego..
Zobacz też
Spinki do mankietów
- Brenner & Rector's The Kidney, 7. wydanie, Saunders, 2004.
- Mosby's Medical Dictionary, wyd. 3, CV Mosby Company, 1990.
- Review of Medical Physiology, wyd. 20, William F. Ganong, McGraw-Hill, 2001.
Fundacja Wikimedia. 2010.
Zobacz, co „Angiotensin” znajduje się w innych słownikach:
angiotensin - angiotensin... Odniesienie do słownika ortograficznego
ANGIOTENSYNA - (angiotonina hypertensin), hormon (peptyd) powstający we krwi zwierząt i ludzi. Jako część układu renina-angiotensyna reguluje ciśnienie krwi i gospodarkę wodno-solną organizmu, stymuluje wydzielanie aldosteronu, prostaglandyn itp.... Duży słownik encyklopedyczny
ANGIOTENSYNA - ANGIOTENSYNA, PEPTYD znajdujący się we krwi, który zwiększa ciśnienie krwi, powodując zwężenie wąskich naczyń krwionośnych. zobacz także RENIN... Naukowy i techniczny słownik encyklopedyczny
ANGIOTENSYNA - angiotonina, hipertensyna, hormon ssaczy. Podnosi ciśnienie krwi, powoduje skurcze macicy i stymuluje wydzielanie wielu hormonów (aldosteron, wazopresyna itp.). Według chem. naturalny oktapeptyd. Biochemiczne. poprzednik aktywnego A. (t....... Biologiczny słownik encyklopedyczny
angiotensyna - liczba synonimów: 2 • hipertensyna (1) • hormon (126) Słownik synonimów ASIS. V.N. Trishin. 2013... Słownik synonimów
ANGIOTENSYNA - (angiolensin) jeden z dwóch pseptydów: angiotensyna I lub angiotensyna II. Angiotensyna I jest wytwarzana w wątrobie z białka (alfa globuliny) pod działaniem reniny powstającej w nerkach, skąd przedostaje się do krwiobiegu. Kiedy...... Słownik wyjaśniający medycyny
angiotensyna - (hipertensyna, angiotonina), hormon (peptyd) powstający we krwi zwierząt i ludzi. W ramach układu renina-angiotensyna reguluje ciśnienie krwi i gospodarkę wodno-solną organizmu, stymuluje wydzielanie aldosteronu, prostaglandyn i...... Słownik encyklopedyczny
angiotensyna - (angio + łac. tensio pressure; synonim: angiotonin, hypertensin) biologicznie aktywny polipeptyd powstały z angiotensynogenu, który podwyższa ciśnienie krwi w wyniku zwężenia naczyń krwionośnych... Duży Słownik Medyczny
angiotensyna I - nieaktywna forma A., która jest dekapeptydem powstałym z angiotensynogenu pod działaniem reniny; prekursor angiotensyny II... Kompleksowy słownik medyczny
angiotensyna II jest aktywną formą A., która jest oktapeptydem utworzonym z angiotensyny I przez peptydazę... Kompleksowy słownik medyczny
Badania hormonów: renina i angiotensyna 1
Renina + Angiotensyna 1
Badania hormonalne wskaźników reniny i angiotensyny1 pomagają wykwalifikowanym specjalistom ocenić ryzyko wystąpienia poważnych chorób: udaru mózgu i zawału mięśnia sercowego.
Renina - układ angiotensyna-aldosteron odpowiada za utrzymanie objętości krwi i ciśnienia krwi w organizmie. Pewne zmiany w tej funkcji powodują rozwój przełomu nadciśnieniowego.
Renina to hormon, który aktywnie uczestniczy w wymianie wody i soli w organizmie oraz w regulacji ciśnienia krwi. Kiedy ciśnienie spada, nerki zaczynają wytwarzać ten enzym. Pod działaniem reniny białko osocza - angiotensyna, które jest wytwarzane przez wątrobę, przyjmuje postać angiotensyny-1, a następnie jest syntetyzowane do angiotensyny-2, która działa obkurczająco na naczynia krwionośne - prowadzi to do wzrostu ciśnienia krwi. Pierwsza nie pełni żadnej funkcji, wskazuje jedynie na aktywność drugiej.
Choroby, dla których ważne jest określenie wskaźników:
- nerczyca (uszkodzenie kanalików nerkowych);
- rak nerki;
- Zespół Schwartza-Bartera (połączenie zaburzeń wodno-solnych i hormonalnych);
- guz nadnerczy (choroba Cohna).
Kiedy planowana jest analiza i jak się do niej przygotować
Analizę może zlecić terapeuta, kardiolog, endokrynolog, urolog w takich warunkach jak:
- przetrwałe nadciśnienie tętnicze;
- spadek zawartości potasu;
- niewydolność serca;
- obrzęk;
- miażdżyca, zakrzepica;
- choroba wątroby.
Analiza wymaga przygotowania:
- ograniczyć przyjmowanie leków przeciwnadciśnieniowych, moczopędnych, doustnych środków antykoncepcyjnych przez trzy tygodnie;
- w przeddzień analizy nie musisz przyjmować alkoholu i leków przeciwnadciśnieniowych;
- zjeść obiad nie później niż 21 godzin, ograniczyć słone potrawy;
- nie narażać się na stres i stres;
- nie pal 2 godziny przed badaniem;
- poddaj się testom od 8 do 11 rano.
Normy wskaźnikowe i interpretacja wyników analiz
Normalne stężenie reniny:
- w pozycji leżącej od 0,20 do 1,90 ng / ml / godzinę;
- stojąc od 0,8 do 5,0 ng / ml / godzinę.
- w pozycji leżącej od 0,40 do 4,10 ng / ml;
- stojąc od 1,1 do 8,5 ng / ml.
Zawartość reniny i angiotensyny1 wzrasta wraz z:
- uszkodzenie nerek, w tym złośliwe;
- zapalenie wątroby;
- marskość wątroby;
- hipokaliemia;
- nadciśnienie;
- nadciśnienie nerkowe;
- nerwiak zarodkowy: neuroblastoma;
- Zespół Barttera.
- uszkodzenia nadnerczy;
- odwodnienie;
- ostra niewydolność nerek;
- nadmierne użycie soli w żywności;
- Zespół Liddle'a (rzadka choroba autoimmunologiczna).
Blokery receptora angiotensyny - co to jest?
Rola hormonu angiotensyny w pracy układu sercowo-naczyniowego jest niejednoznaczna iw dużej mierze zależy od receptorów, z którymi współdziała. Jego najbardziej znany wpływ na receptory pierwszego rodzaju, które powodują skurcz naczyń, wzrost ciśnienia krwi, sprzyjają syntezie hormonu aldosteronu, co wpływa na ilość soli we krwi oraz objętość krążącej krwi.
Cechy hormonu
Tworzenie angiotensyny (angiotonina, hipertensyna) zachodzi poprzez złożone przemiany. Prekursorem tego hormonu jest białko angiotensynogen, którego większość jest wytwarzana przez wątrobę. Białko to należy do serpin, z których większość hamuje (hamuje) enzymy, które rozkładają wiązanie peptydowe między aminokwasami w białkach. Ale w przeciwieństwie do wielu z nich, angiotensynogen nie ma takiego wpływu na inne białka..
Produkcja białka wzrasta pod wpływem hormonów nadnerczy (przede wszystkim kortykosteroidów), estrogenów, hormonów tarczycy, a także angiotensyny II, do której to białko jest następnie przekształcane. Angiotensynogen nie robi tego od razu: najpierw pod wpływem reniny, która w odpowiedzi na obniżenie ciśnienia wewnątrznerkowego wytwarza tętniczki kłębuszków nerkowych, angiotensynogen przekształca się w pierwszą, nieaktywną formę hormonu.
Następnie działa na nią enzym konwertujący angiotensynę (ACE), który tworzy się w płucach i odszczepia od niego dwa ostatnie aminokwasy. Rezultatem jest aktywny oktapeptyd złożony z ośmiu aminokwasów, znany jako angiotonina II, który oddziałuje z receptorami, wpływając na układ sercowo-naczyniowy, układ nerwowy, nadnercza i nerki..
Jednocześnie hipertensyna ma nie tylko działanie zwężające naczynia krwionośne i stymuluje produkcję aldosteronu, ale także w dużych ilościach w jednym z obszarów mózgu, podwzgórzu, nasila syntezę wazopresyny, która wpływa na wydalanie wody przez nerki, przyczynia się do pojawienia się uczucia pragnienia..
Receptory hormonów
Do tej pory odkryto kilka typów receptorów angiotoniny II. Najlepiej zbadanymi receptorami są podtypy AT1 i AT2. Większość skutków na organizm, zarówno pozytywnych, jak i negatywnych, występuje, gdy hormon oddziałuje z receptorami pierwszego podtypu. Występują w wielu tkankach, przede wszystkim w mięśniach gładkich serca, naczyniach krwionośnych, nerkach..
Wpływają na zwężenie małych tętnic kłębuszków nerkowych, powodując w nich wzrost ciśnienia i przyczyniają się do reabsorpcji (reabsorpcji) sodu w kanalikach nerkowych. Synteza wazopresyny, aldosteronu, endoteliny-1, działanie adrenaliny i noradrenaliny w dużej mierze zależy od nich, biorą również udział w uwalnianiu reniny.
Negatywne skutki obejmują:
- zahamowanie apoptozy - apoptoza jest regulowanym procesem, podczas którego organizm pozbywa się komórek zbędnych lub uszkodzonych, w tym złośliwych. Angiotonina pod wpływem receptorów pierwszego rodzaju jest w stanie spowolnić ich rozpad w komórkach aorty i naczyń wieńcowych;
- wzrost ilości „złego cholesterolu”, który może wywołać miażdżycę;
- stymulacja proliferacji ścian mięśni gładkich naczyń krwionośnych;
- zwiększone ryzyko zakrzepów krwi, które spowalniają przepływ krwi przez naczynia;
- przerost błony wewnętrznej - pogrubienie wewnętrznej wyściółki naczyń krwionośnych;
- aktywacja procesów przebudowy serca i naczyń krwionośnych, która wyraża się w zdolności narządu do zmiany jego struktury w wyniku procesów patologicznych, jest jednym z czynników nadciśnienia tętniczego.
Tak więc przy zbyt energicznej aktywności układu renina-angiotensyna, który reguluje ciśnienie i objętość krwi w organizmie, receptory AT1 mają bezpośredni i pośredni wpływ na wzrost ciśnienia krwi. Oddziałują również negatywnie na układ sercowo-naczyniowy, powodując pogrubienie ścian tętnic, wzrost mięśnia sercowego i inne dolegliwości..
Receptory drugiego podtypu są również rozmieszczone w całym organizmie, przede wszystkim w komórkach płodu, po urodzeniu ich liczba zaczyna się zmniejszać. Niektóre badania sugerują, że mają one znaczący wpływ na rozwój i wzrost komórek embrionalnych, kształtują zachowania eksploracyjne.
Udowodniono, że liczba receptorów drugiego podtypu może wzrosnąć wraz z uszkodzeniem naczyń krwionośnych i innych tkanek, niewydolnością serca, zawałem serca. To pozwoliło zasugerować, że AT2 są zaangażowane w regenerację komórek i, w przeciwieństwie do AT1, sprzyjają apoptozie (śmierci uszkodzonych komórek).
Na tej podstawie naukowcy postawili hipotezę, że działanie angiotoniny przez receptory drugiego podtypu jest bezpośrednio przeciwne do jej wpływu na organizm poprzez receptory AT1. W wyniku stymulacji AT2 dochodzi do rozszerzenia naczyń krwionośnych (poszerzenia światła tętnic i innych naczyń krwionośnych) oraz zahamowania wzrostu ścian mięśniowych serca. Wpływ tych receptorów na organizm jest dopiero na etapie badań, dlatego ich działanie było mało zbadane..
Prawie nie wiadomo również, jak organizm reaguje na receptory typu 3, które znajdują się na ścianach neuronów, a także na AT4, które znajdują się na komórkach śródbłonka i są odpowiedzialne za rozszerzenie i odbudowę sieci naczyń krwionośnych, wzrost tkanki i gojenie w przypadku uszkodzenia. Na ścianach neuronów znaleziono także receptory czwartego podgatunku, które zgodnie z założeniami odpowiadają za funkcje poznawcze..
Rozwój naukowców w dziedzinie medycyny
W wyniku wieloletnich badań nad układem renina-angiotensyna powstało wiele leków, których działanie ma na celu ukierunkowane oddziaływanie na poszczególne części tego układu. Naukowcy zwrócili szczególną uwagę na negatywny wpływ na organizm receptorów pierwszego podtypu, które mają duży wpływ na rozwój powikłań sercowo-naczyniowych, i postawili za zadanie opracowanie leków mających na celu blokowanie tych receptorów. Ponieważ stało się oczywiste, że w ten sposób można leczyć nadciśnienie tętnicze i zapobiegać powikłaniom sercowo-naczyniowym.
W trakcie prac rozwojowych stało się oczywiste, że blokery receptora angiotensyny są skuteczniejsze niż inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę, ponieważ działają jednocześnie w kilku kierunkach i są w stanie przenikać przez barierę krew-mózg..
Oddziela ośrodkowy układ nerwowy i krwionośny, chroniąc tkankę nerwową przed patogenami, toksynami we krwi, a także komórkami układu odpornościowego, które na skutek awarii identyfikują mózg jako tkankę obcą. Stanowi również barierę dla niektórych leków ukierunkowanych na terapię układu nerwowego (ale przepuszcza substancje odżywcze i bioaktywne).
Blokery receptora angiotensyny po przeniknięciu przez barierę hamują procesy mediatorów zachodzące w współczulnym układzie nerwowym. W efekcie następuje zahamowanie wydzielania noradrenaliny i zmniejszenie pobudzenia receptorów adrenaliny, które znajdują się w mięśniach gładkich naczyń. Prowadzi to do zwiększenia światła naczyń krwionośnych..
Co więcej, każdy lek ma swoją własną charakterystykę, na przykład taki wpływ na organizm jest szczególnie wyraźny w eprosartanie, podczas gdy wpływ innych blokerów na współczulny układ nerwowy jest sprzeczny..
W ten sposób leki blokują rozwój wpływu hormonu na organizm poprzez receptory pierwszego podtypu, zapobiegając negatywnemu wpływowi angiotoniny na napięcie naczyń, przyczyniając się do odwrotnego rozwoju przerostu lewej komory i obniżając zbyt wysokie ciśnienie krwi. Regularne długotrwałe przyjmowanie inhibitorów powoduje zmniejszenie przerostu kardiomiocytów, proliferację komórek mięśni gładkich naczyń krwionośnych, komórek mezangialnych itp..
Należy również zaznaczyć, że wszyscy antagoniści receptora angiotensyny charakteryzują się selektywnym działaniem, które ma na celu właśnie blokowanie receptorów pierwszego podtypu: działają na nie tysiące razy silniej niż na AT2. Co więcej, różnica w wpływie losartanu przekracza tysiąc razy, walsartanu - dwadzieścia tysięcy razy.
Wraz ze zwiększonym stężeniem angiotensyny, któremu towarzyszy blokada receptorów AT1, zaczynają się pojawiać ochronne właściwości hormonu. Są wyrażane w stymulowaniu receptorów drugiego podtypu, co prowadzi do zwiększenia światła naczyń krwionośnych, spowolnienia proliferacji komórek itp..
Ponadto, wraz ze wzrostem ilości angiotensyn pierwszego i drugiego typu, powstaje angiotonina- (1-7), która ma również działanie rozszerzające naczynia krwionośne i natriuretyczne. Oddziałuje na organizm poprzez niezidentyfikowane receptory ATx.
Rodzaje leków
Antagonistów receptora angiotensyny dzieli się zwykle ze względu na ich skład chemiczny, właściwości farmakologiczne i sposób, w jaki wiążą się z receptorami. Jeśli mówimy o strukturze chemicznej, inhibitory zwykle dzieli się na następujące typy:
- bifenylowe pochodne tetrazolu (losartanu);
- związki bifenylowe nietetrazolowe (telmisartan);
- związki niefenylowe niebędące tetrazolami (eprosartan).
W odniesieniu do aktywności farmakologicznej, inhibitory mogą być aktywnymi postaciami dawkowania, które charakteryzują się aktywnością farmakologiczną (walsartan). Lub mogą to być proleki, które są aktywowane po konwersji w wątrobie (cyleksetyl kandesartanu). Niektóre inhibitory zawierają aktywne metabolity (produkty przemiany materii), których obecność charakteryzuje się silniejszym i dłuższym działaniem na organizm.
Zgodnie z mechanizmem wiązania leki dzielą się na te, które wiążą się odwracalnie z receptorami (losartan, eprosartan), to znaczy w pewnych sytuacjach, na przykład, gdy ilość angitensyny wzrasta w odpowiedzi na spadek krążącej krwi, inhibitory mogą być wypierane z miejsc wiązania. Istnieją również leki, które nieodwracalnie wiążą się z receptorami.
Cechy zażywania narkotyków
Pacjentowi przepisuje się inhibitory receptora angiotensyny w przypadku nadciśnienia tętniczego zarówno w łagodnych, jak i ciężkich postaciach choroby. Ich połączenie z diuretykami tiazydowymi może zwiększyć skuteczność blokerów, dlatego opracowano już leki zawierające kombinację tych leków.
Antagoniści receptorów nie są lekami szybko działającymi, działają na organizm płynnie, stopniowo, efekt utrzymuje się około jednego dnia. Przy regularnej terapii wyraźny efekt terapeutyczny można zaobserwować dwa, a nawet sześć tygodni po rozpoczęciu terapii. Można je przyjmować niezależnie od posiłków, do skutecznego leczenia wystarczy raz dziennie.
Leki dobrze działają na pacjentów niezależnie od płci i wieku, w tym również na starszych. Ciało dobrze toleruje wszystkie rodzaje tych leków, co umożliwia ich stosowanie w leczeniu pacjentów z już wykrytą patologią sercowo-naczyniową.
Blokery receptora AT1 mają przeciwwskazania i ostrzeżenia. Zabrania się ich osobom z indywidualną nietolerancją składników leku, kobietom w ciąży i podczas laktacji: mogą powodować patologiczne zmiany w ciele dziecka, powodujące jego śmierć w łonie matki lub po urodzeniu (ustalono to podczas eksperymentów na zwierzętach). Nie zalecają również stosowania tych leków w leczeniu dzieci: do tej pory nie ustalono, jak bezpieczne są dla nich leki..
Lekarze nieufnie przepisują inhibitory osobom, które mają małą objętość krwi lub niski poziom sodu we krwi. Dzieje się tak zwykle w przypadku terapii moczopędnej, jeśli dana osoba jest na diecie bez soli, z biegunką. Ostrożnie należy stosować lek na zwężenie zastawki aortalnej lub mitralnej, zawężającą kardiomiopatię przerostową.
Niepożądane jest przyjmowanie leków u osób poddawanych hemodializie (metoda pozanerkowego oczyszczania krwi w przypadku niewydolności nerek). Jeśli leczenie jest przepisywane na tle choroby nerek, konieczne jest ciągłe monitorowanie stężenia potasu i kretyniny w surowicy. Lek jest nieskuteczny, jeśli testy wykazały zwiększoną ilość aldosteronu we krwi.
Angiotensyna
Angiotensyna jest hormonem, który jest przekształcany z globuliny surowicy będącej prekursorem, syntetyzowanej w wątrobie. Angiotensyna jest niezbędna dla hormonalnego układu renina-angiotensyna - układu odpowiedzialnego za objętość i ciśnienie krwi w organizmie człowieka.
Substancja angiotensynogen należy do klasy globulin, składa się z ponad 400 aminokwasów. Jego produkcja i uwalnianie do krwi jest stale wytwarzane przez wątrobę. Poziom angiotensyny może wzrosnąć pod wpływem angiotensyny II, hormonu tarczycy, estrogenu, kortykosteroidów osoczowych. Gdy ciśnienie krwi spada, działa stymulująco na produkcję reniny i jej uwalnianie do krwi. Proces ten uruchamia syntezę angiotensyny.
Angiotensyna I i angiotensyna II
Pod wpływem reniny z angiotensynogenu powstaje następująca substancja - angiotensyna I. Substancja ta nie wykazuje żadnej aktywności biologicznej, jej główną rolą jest bycie prekursorem angiotensyny II. Ostatni hormon jest już aktywny: zapewnia syntezę aldosteronu, obkurcza naczynia krwionośne. Na ten system celują leki obniżające ciśnienie krwi, a także wiele środków hamujących, które zmniejszają stężenie angiotensyny II..
Rola angiotensyny w organizmie
Ta substancja silnie zwęża naczynia krwionośne. Oznacza to, że zwęża żyły i tętnice, co z kolei prowadzi do wzrostu ciśnienia krwi. Ta aktywność jest spowodowana wiązaniami chemicznymi, które powstają, gdy hormon oddziałuje ze specjalnym receptorem. Również wśród funkcji związanych z układem sercowo-naczyniowym można wyróżnić agregację płytek krwi, regulację adhezji oraz działanie prozakrzepowe. Hormon ten odpowiada za uczucie pragnienia w naszym organizmie. Powoduje zwiększenie wydzielania wazopresyny w komórkach neurosekrecyjnych w części mózgu, takiej jak podwzgórze, a także wydzielanie hormonu adrenokortykotropowego w przysadce mózgowej. Powoduje to szybkie uwalnianie noradrenaliny. Hormon aldosteron, wydzielany przez nadnercza, jest uwalniany do krwiobiegu właśnie dzięki angiotensynie. Odgrywa ważną rolę w utrzymaniu równowagi elektrolitowej i wodnej, hemodynamice nerek. Zatrzymywanie sodu przez tę substancję wynika z jej zdolności do działania na kanaliki proksymalne. Na ogół jest w stanie katalizować odpowiedź przesączania kłębuszkowego poprzez zwiększenie ciśnienia nerkowego i zwężenie tętniczek odprowadzających nerkowych..
Aby określić poziom tego hormonu we krwi, wykonuje się rutynowe badanie krwi, jak każdy inny hormon. Jego nadmiar może świadczyć o zwiększonym stężeniu estrogenu, obserwowanym przy stosowaniu doustnych środków antykoncepcyjnych, aw okresie ciąży po befrektomii może być objawem choroby Itsenko-Cushinga. Obniżone poziomy angiotensyny obserwuje się przy niewydolności glikokortykoidów, na przykład przy chorobach wątroby, chorobie Addisona.
Wykształcenie: Absolwentka Wydziału Chirurgii Państwowego Uniwersytetu Medycznego w Witebsku. Na uczelni przewodniczył Radzie Studenckiego Koła Naukowego. Dalsze kształcenie w 2010 roku - na specjalności „Onkologia” oraz w 2011 - w specjalności „Mammologia, wizualne formy onkologii”.
Doświadczenie zawodowe: Praca w sieci medycyny ogólnej przez 3 lata jako chirurg (szpital pogotowia ratunkowego w Witebsku, Liozno CRH) oraz w niepełnym wymiarze godzin jako regionalny onkolog i traumatolog. Pracuj jako przedstawiciel farmaceutyczny przez cały rok w firmie Rubicon.
Przedstawił 3 propozycje racjonalizacyjne na temat "Optymalizacja antybiotykoterapii w zależności od składu gatunkowego mikroflory", 2 prace zdobyły nagrody w republikańskim konkursie - przegląd prac naukowych studentów (kategoria 1 i 3).
Antagoniści receptora angiotensyny II. Drogi formacji i receptory. Główne efekty. Wskazania, przeciwwskazania i skutki uboczne. Lista leków.
W 1998 roku minęła setna rocznica odkrycia reniny przez szwedzkiego fizjologa R. Tigerstedta. Prawie 50 lat później, w 1934 roku, Goldblatt i współautorzy, wykorzystując model nadciśnienia reninozależnego, po raz pierwszy udowodnili kluczową rolę tego hormonu w regulacji ciśnienia krwi. Synteza angiotensyny II przez Browna-Menendeza (1939) i Page (1940) była kolejnym krokiem w kierunku oceny fizjologicznej roli układu renina-angiotensyna. Rozwój w latach 70. pierwszych inhibitorów układu renina-angiotensyna (teprotid, saralazyna, a następnie kaptopril, enalapril itp.) Pozwolił po raz pierwszy wpłynąć na funkcje tego układu. Kolejnym krokiem było stworzenie związków, które wybiórczo blokują receptory angiotensyny II. Ich selektywna blokada jest całkowicie nowym podejściem do eliminacji negatywnych skutków aktywacji układu renina-angiotensyna. Stworzenie tych leków otworzyło nowe perspektywy w leczeniu nadciśnienia, niewydolności serca, nefropatii cukrzycowej..
Szlaki powstawania angiotensyny II
Zgodnie z klasycznymi koncepcjami, główny hormon efektorowy układu renina-angiotensyna, angiotensyna II, powstaje w krążeniu ogólnoustrojowym w wyniku kaskady reakcji biochemicznych. W 1954 roku L. Skeggs wraz z grupą specjalistów z Cleveland ustalili, że angiotensyna występuje we krwi krążącej w dwóch formach: w postaci dekapeptydu i oktapeptydu, zwanych później angiotensyną I i angiotensyną II..
Angiotensyna I powstaje w wyniku jej rozszczepienia z angiotensynogenu wytwarzanego przez komórki wątroby. Reakcja przebiega pod wpływem reniny. Następnie ten nieaktywny dekaptid jest wystawiany na działanie ACE i, w procesie przemiany chemicznej, przekształca się w aktywny oktapeptyd angiotensynę II, który jest silnym czynnikiem zwężającym naczynia krwionośne..
Oprócz angiotensyny II w fizjologicznych skutkach układu renina-angiotensyna pośredniczy kilka innych substancji biologicznie czynnych. Najważniejszą z nich jest angiotensyna (1-7), która powstaje głównie z angiotensyny I, a także (w mniejszym stopniu) z angiotensyny II. Heptapeptyd (1-7) ma działanie rozszerzające naczynia krwionośne i przeciwproliferacyjne. W przeciwieństwie do angiotensyny II nie ma wpływu na wydzielanie aldosteronu.
Pod wpływem proteinaz powstaje kilka bardziej aktywnych metabolitów z angiotensyny II - angiotensyny III lub angiotensyny (2-8) i angiotensyny IV, czyli angiotensyny (3-8). Procesy przyczyniające się do wzrostu ciśnienia krwi są związane z angiotensyną III - pobudzeniem receptorów angiotensyny i powstaniem aldosteronu.
Badania ostatnich dwudziestu lat wykazały, że angiotensyna II powstaje nie tylko w krążeniu ogólnoustrojowym, ale także w różnych tkankach, w których znajdują się wszystkie składniki układu renina-angiotensyna (angiotensynogen, renina, ACE, receptory angiotensyny) oraz ekspresja genów reniny i angiotensyny II... Znaczenie układu tkankowego wynika z jego wiodącej roli w patogenetycznych mechanizmach powstawania chorób układu sercowo-naczyniowego na poziomie narządów..
Zgodnie z koncepcją dwuskładnikowego charakteru układu renina-angiotensyna, powiązaniu systemowemu przypisuje się wiodącą rolę w krótkoterminowych skutkach fizjologicznych. Połączenie tkankowe układu renina-angiotensyna zapewnia długotrwały wpływ na funkcję i strukturę narządów. Zwężenie naczyń i uwolnienie aldosteronu w odpowiedzi na stymulację angiotensyną to reakcje natychmiastowe, zachodzące w ciągu kilku sekund, zgodnie z ich fizjologiczną rolą, jaką jest wspomaganie krążenia po utracie krwi, odwodnieniu czy zmianach ortostatycznych. Inne skutki - przerost mięśnia sercowego, niewydolność serca - rozwijają się przez długi czas. W patogenezie przewlekłych chorób układu sercowo-naczyniowego wolniejsze odpowiedzi na poziomie tkankowym są ważniejsze niż szybkie odpowiedzi w ogólnoustrojowym połączeniu układu renina-angiotensyna..
Oprócz zależnej od ACE konwersji angiotensyny I do angiotensyny II ustalono alternatywne ścieżki jej powstawania. Stwierdzono, że akumulacja angiotensyny II trwa nadal, pomimo prawie całkowitej blokady ACE za pomocą jej inhibitora enalaprylu. Następnie stwierdzono, że na poziomie połączenia tkankowego układu renina-angiotensyna powstawanie angiotensyny II odbywa się bez udziału ACE. Konwersja angiotensyny I do angiotensyny II odbywa się przy udziale innych enzymów - toniny, chymazy i katepsyny. Te specyficzne proteinazy są zdolne nie tylko do przekształcania angiotensyny I w angiotensynę II, ale także do rozszczepiania angiotensyny II bezpośrednio z angiotensynogenu bez udziału reniny. W narządach i tkankach wiodące miejsce zajmują niezależne od ACE szlaki powstawania angiotensyny II. Tak więc w ludzkim mięśniu sercowym około 80% powstaje bez udziału ACE.
W nerkach zawartość angiotensyny II jest dwukrotnie większa niż zawartość jej substratu angiotensyny I, co wskazuje na przewagę alternatywnego tworzenia angiotensyny II bezpośrednio w tkankach narządu..
Receptory angiotensyny II
Główne skutki działania angiotensyny II wynikają z jej interakcji z określonymi receptorami komórkowymi. Obecnie zidentyfikowano kilka typów i podtypów receptorów angiotensyny: AT1, AT2, AT3 i AT4. U ludzi znaleziono tylko receptory AT1, - i AT2. Pierwszy typ receptora dzieli się na dwa podtypy - AT1A i AT1B. Wcześniej uważano, że podtypy AT1A i AT2B są dostępne tylko u zwierząt, ale teraz są identyfikowane u ludzi. Funkcje tych izoform nie są do końca jasne. Receptory AT1A dominują w komórkach mięśni gładkich naczyń krwionośnych, sercu, płucach, jajnikach i podwzgórzu. Przewaga receptorów AT1A w mięśniach gładkich naczyń wskazuje na ich rolę w procesach skurczu naczyń. Z uwagi na fakt, że receptory AT1B dominują w nadnerczach, macicy, przednim płacie przysadki mózgowej, można przypuszczać, że biorą one udział w procesach regulacji hormonalnej. Zakłada się obecność AT1C, podtyp receptorów u gryzoni, ale ich dokładna lokalizacja nie została ustalona.
Wiadomo, że we wszystkich sercowo-naczyniowych i pozasercowych efektach angiotensyny II pośredniczą głównie receptory AT1..
Występują w tkankach serca, wątroby, mózgu, nerek, nadnerczy, macicy, komórkach śródbłonka i mięśni gładkich, fibroblastach, makrofagach, obwodowych nerwach współczulnych, w układzie przewodzenia serca.
Znacznie mniej wiadomo o receptorach AT2 niż o receptorach AT1. Receptor AT2 został po raz pierwszy sklonowany w 1993 roku i ustalono jego lokalizację na chromosomie X. W organizmie dorosłego receptory AT2 są obecne w dużych stężeniach w rdzeniu nadnerczy, w macicy i jajnikach; znajdują się również w śródbłonku naczyniowym, sercu i różnych obszarach mózgu. W tkankach embrionalnych receptory AT2 są reprezentowane znacznie szerzej niż u dorosłych i dominują w nich. Wkrótce po urodzeniu receptor AT2 jest „wyłączany” i aktywowany w pewnych stanach patologicznych, takich jak niedokrwienie mięśnia sercowego, niewydolność serca i uszkodzenie naczyń. Fakt, że receptory AT2 są najszerzej reprezentowane w tkankach płodu, a ich stężenie gwałtownie spada w pierwszych tygodniach po urodzeniu, wskazuje na ich rolę w procesach związanych ze wzrostem, różnicowaniem i rozwojem komórek..
Uważa się, że receptory AT2 pośredniczą w apoptozie - programowanej śmierci komórki, która jest naturalną konsekwencją procesów jej różnicowania i rozwoju. Z tego powodu stymulacja receptorów AT2 ma działanie antyproliferacyjne..
Receptory AT2 są uważane za fizjologiczną przeciwwagę dla receptorów AT1. Najwyraźniej kontrolują przerost za pośrednictwem receptorów AT1 lub innych czynników wzrostu, a także równoważą zwężające naczynia działanie stymulujące receptory AT1..
Uważa się, że głównym mechanizmem rozszerzenia naczyń krwionośnych po pobudzeniu receptorów AT2 jest wytwarzanie tlenku azotu (NO) przez śródbłonek naczyniowy..
Skutki angiotensyny II
Serce
Działanie angiotensyny II na serce odbywa się zarówno bezpośrednio, jak i pośrednio - poprzez wzrost aktywności współczulnej i stężenia aldosteronu we krwi, wzrost obciążenia następczego w wyniku skurczu naczyń. Bezpośredni wpływ angiotensyny II na serce polega na działaniu inotropowym, a także na zwiększeniu wzrostu kardiomiocytów i fibroblastów, co przyczynia się do przerostu mięśnia sercowego.
Angiotensyna II bierze udział w postępie niewydolności serca, powodując takie niekorzystne skutki, jak zwiększone obciążenie wstępne i następcze mięśnia sercowego w wyniku skurczu żył i zwężenia tętniczek, po którym następuje wzrost żylnego powrotu krwi do serca i wzrost ogólnoustrojowego oporu naczyniowego; zależne od aldosteronu zatrzymywanie płynów w organizmie, prowadzące do zwiększenia objętości krążącej krwi; aktywacja układu współczulno-nadnerczowego oraz stymulacja proliferacji i fibroelastozy w mięśniu sercowym.
Statki
Interakcja z AT, receptorami naczyniowymi, angiotensyna II ma działanie zwężające naczynia krwionośne, co prowadzi do wzrostu ciśnienia krwi.
Hipertrofia i hiperplazja komórek mięśni gładkich wywołana przez angiotensynę II, nadprodukcja kolagenu przez ścianę naczyń krwionośnych, stymulacja syntezy endoteliny oraz inaktywacja zwiotczenia naczyń za pośrednictwem NO również przyczyniają się do wzrostu OPSS..
Działanie angiotensyny II zwężające naczynia krwionośne w różnych częściach łożyska naczyniowego nie jest takie samo. Najbardziej wyraźne zwężenie naczyń spowodowane jego wpływem na receptory AT, obserwuje się w naczyniach otrzewnej, nerek i skóry. Mniej znaczące działanie zwężające naczynia objawia się w naczyniach mózgu, płuc, serca i mięśni szkieletowych.
Nerka
Nerkowe działanie angiotensyny II odgrywa znaczącą rolę w regulacji ciśnienia krwi. Aktywacja receptorów AT1 w nerkach sprzyja zatrzymywaniu sodu, a tym samym zatrzymywaniu płynów w organizmie. Proces ten realizowany jest poprzez zwiększenie syntezy aldosteronu i bezpośrednie działanie angiotensyny II na proksymalną część zstępującego kanalika nefronowego..
Naczynia nerkowe, zwłaszcza tętniczki odprowadzające, są wyjątkowo wrażliwe na angiotensynę II. Angiotensyna II, zwiększając opór doprowadzających naczyń nerkowych, powoduje zmniejszenie przepływu osocza przez nerki i zmniejszenie współczynnika przesączania kłębuszkowego, a zwężenie tętniczek odprowadzających przyczynia się do wzrostu ciśnienia kłębuszkowego i pojawienia się białkomoczu.
Miejscowe tworzenie angiotensyny II ma decydujący wpływ na regulację czynności nerek. Działa bezpośrednio na kanaliki nerkowe zwiększając wchłanianie zwrotne Na +, przyczynia się do skurczu komórek mezangialnych, co zmniejsza całkowitą powierzchnię kłębuszków nerkowych.
System nerwowy
Skutki wpływu angiotensyny II na ośrodkowy układ nerwowy objawiają się reakcjami ośrodkowymi i obwodowymi. Działanie angiotensyny na struktury centralne powoduje wzrost ciśnienia krwi, stymuluje wydzielanie wazopresyny i hormonu adrenokortykotropowego. Aktywacja receptorów angiotensyny w obwodowym układzie nerwowym prowadzi do nasilenia neuroprzekaźnictwa współczulnego i zahamowania wychwytu zwrotnego noradrenaliny w zakończeniach nerwowych.
Innym istotnym działaniem angiotensyny II jest stymulacja syntezy i uwalniania aldosteronu w kłębuszkowej strefie nadnerczy, udział w procesach zapalnych, miażdżycy i regeneracji. Wszystkie te reakcje odgrywają ważną rolę w patogenezie chorób układu sercowo-naczyniowego..
Leki blokujące receptor angiotensyny II
Od dawna podejmowane są próby uzyskania blokady układu renina-angiotensyna na poziomie receptora. W 1972 roku zsyntetyzowano peptyd będący antagonistą angiotensyny II, saralazyną, jednak nie znalazł on zastosowania terapeutycznego ze względu na krótki okres półtrwania, częściowe działanie agonistyczne i konieczność podawania dożylnego. Podstawą do stworzenia pierwszego niepeptydowego blokera receptorów angiotensyny były badania japońskich naukowców, którzy w 1982 roku uzyskali dane o zdolności pochodnych imidazolu do blokowania receptorów AT1. W 1988 roku grupa badaczy pod kierownictwem R. Timmermansa dokonała syntezy niepeptydowego antagonisty angiotensyny II, losartanu, który stał się prototypem nowej grupy leków hipotensyjnych. Używany w klinice od 1994 roku.
Później zsyntetyzowano wiele blokerów receptora AT1, jednak obecnie tylko kilka leków znalazło zastosowanie kliniczne. Różnią się biodostępnością, poziomem wchłaniania, rozmieszczeniem w tkankach, szybkością eliminacji, obecnością lub brakiem aktywnych metabolitów..
Główne efekty blokerów receptora AT1
Działanie antagonistów angiotensyny II wynika z ich zdolności do wiązania się ze specyficznymi receptorami tego ostatniego. Mając wysoką specyficzność i zapobiegając działaniu angiotensyny II na poziomie tkankowym, leki te zapewniają pełniejszą blokadę układu renina-angiotensyna w porównaniu z inhibitorami ACE. Przewagą blokerów receptora AT1 nad inhibitorami ACE jest również brak wzrostu poziomu kinin podczas ich stosowania. Pozwala to uniknąć takich niepożądanych reakcji ubocznych wynikających z gromadzenia się bradykininy, takich jak kaszel i obrzęk naczynioruchowy..
Blokada receptorów AT1 przez antagonistów angiotensyny II prowadzi do zahamowania jej głównych efektów fizjologicznych:
- zwężenie naczyń
- synteza aldosteronu
- uwalnianie katecholamin z nadnerczy i błon presynaptycznych
- uwolnienie wazopresyny
- spowolnienie procesu przerostu i proliferacji ściany naczyniowej i mięśnia sercowego
Efekty hemodynamiczne
Głównym efektem hemodynamicznym blokerów receptora AT1 jest rozszerzenie naczyń krwionośnych, a tym samym obniżenie ciśnienia krwi..
Skuteczność przeciwnadciśnieniowa leków zależy od początkowej aktywności układu renina-angiotensyna: u pacjentów z wysoką aktywnością reniny działają silniej.
Mechanizmy, poprzez które antagoniści angiotensyny II zmniejszają opór naczyniowy, są następujące:
- zahamowanie skurczu naczyń i przerostu ściany naczynia wywołanego przez angiotensynę II
- zmniejszenie wchłaniania zwrotnego Na + w wyniku bezpośredniego działania angiotensyny II na kanaliki nerkowe oraz poprzez zmniejszenie uwalniania aldosteronu
- eliminacja stymulacji współczulnej wywołanej angiotensyną II
- regulacja odruchów baroreceptorowych poprzez hamowanie struktur układu renina-angiotensyna w tkance mózgowej
- wzrost zawartości angiotensyny, która stymuluje syntezę prostaglandyn rozszerzających naczynia krwionośne
- zmniejszone uwalnianie wazopresyny
- modulujący wpływ na śródbłonek naczyniowy
- zwiększona produkcja tlenku azotu przez śródbłonek w wyniku aktywacji receptorów AT2 i receptorów bradykininy przez zwiększony poziom krążącej angiotensyny II
Wszystkie blokery receptora AT1 mają długotrwałe działanie przeciwnadciśnieniowe, które utrzymuje się przez 24 godziny, objawia się po 2-4 tygodniach terapii i osiąga maksimum do 6-8 tygodnia leczenia. Większość leków powoduje zależne od dawki obniżenie ciśnienia krwi. Nie zakłócają jego normalnego rytmu dnia. Dostępne obserwacje kliniczne wskazują, że długotrwałe stosowanie blokerów receptora angiotensyny (przez 2 lata lub dłużej) nie powoduje powstania oporności na ich działanie. Anulowanie leczenia nie prowadzi do „odbicia” wzrostu ciśnienia krwi. Blokery receptora AT1 nie obniżają ciśnienia krwi, jeśli mieści się ono w normie.
W porównaniu z lekami przeciwnadciśnieniowymi innych klas zauważono, że blokery receptora AT1 o podobnym działaniu przeciwnadciśnieniowym powodują mniej skutków ubocznych i są lepiej tolerowane przez pacjentów..
Działanie na mięsień sercowy
Spadkowi ciśnienia krwi podczas stosowania blokerów receptora AT1 nie towarzyszy wzrost częstości akcji serca. Może to być spowodowane zarówno zmniejszeniem obwodowej aktywności współczulnej, jak i ośrodkowym działaniem leków w wyniku zahamowania aktywności połączenia tkankowego układu renina-angiotensyna na poziomie struktur mózgowych.
Szczególnie ważna jest blokada aktywności tego układu bezpośrednio w mięśniu sercowym i ścianie naczyń, co przyczynia się do regresji przerostu mięśnia sercowego i ściany naczyń. Blokery receptora AT1 nie tylko hamują czynniki wzrostu, w których działaniu pośredniczy aktywacja receptorów AT1, ale także działają na receptory AT2. Supresja receptorów AT1 nasila stymulację receptorów AT2 dzięki zwiększeniu zawartości angiotensyny II w osoczu krwi. Stymulacja receptorów AT2 spowalnia wzrost i hiperplazję mięśni gładkich naczyń i komórek śródbłonka, a także hamuje syntezę kolagenu przez fibroblasty.
Wpływ blokerów receptora AT1 na procesy przerostu i przebudowy mięśnia sercowego ma znaczenie terapeutyczne w leczeniu kardiomiopatii niedokrwiennej i nadciśnieniowej, a także miażdżycy u pacjentów z chorobą wieńcową. Badania eksperymentalne wykazały, że leki z tej klasy zwiększają rezerwę wieńcową. Wynika to z faktu, że wahania przepływu wieńcowego zależą od napięcia naczyń wieńcowych, rozkurczowego ciśnienia perfuzji, końcoworozkurczowego ciśnienia w LV - czynników modulowanych przez antagonistów angiotensyny II. Blokery receptora AT1 neutralizują również udział angiotensyny II w procesach miażdżycy, zmniejszając miażdżycowe uszkodzenia naczyń serca.
Wpływ na nerki
Nerka jest narządem docelowym w nadciśnieniu tętniczym, na którego działanie znaczący wpływ mają blokery receptora AT1. Blokada receptorów AT1 w nerkach przyczynia się do zmniejszenia napięcia odprowadzających tętniczek i zwiększenia nerkowego przepływu osocza. W tym przypadku współczynnik przesączania kłębuszkowego nie zmienia się ani nie zwiększa.
Blokery receptora AT1, sprzyjające rozszerzaniu odprowadzających tętniczek nerkowych i obniżeniu ciśnienia wewnątrz kłębuszkowego, a także hamujące nerkowe działanie angiotensyny II (zwiększone wchłanianie zwrotne sodu, upośledzona funkcja komórek mezangialnych, aktywacja procesów stwardnienia kłębuszkowego), zapobiegają postępowi niewydolności nerek. Ze względu na wybiórczy spadek napięcia tętniczek odprowadzających, a co za tym idzie obniżenie ciśnienia wewnątrz kłębuszkowego, leki te zmniejszają białkomocz u pacjentów z nefropatią nadciśnieniową i cukrzycową..
Należy jednak pamiętać, że u pacjentów z jednostronnym zwężeniem tętnicy nerkowej blokery receptora AT1 mogą powodować wzrost stężenia kreatyniny w osoczu i ostrą niewydolność nerek..
Blokada receptorów AT1 ma umiarkowane działanie natriuretyczne poprzez bezpośrednie hamowanie reabsorpcji sodu w kanaliku proksymalnym, a także poprzez hamowanie syntezy i uwalniania aldosteronu. Zmniejszenie reabsorpcji sodu za pośrednictwem aldosteronu w kanaliku dystalnym przyczynia się do pewnego działania moczopędnego.
Losartan, jedyny bloker receptora AT1, ma zależne od dawki działanie urykozuryczne. Efekt ten nie zależy od aktywności układu renina-angiotensyna i stosowania soli kuchennej. Jego mechanizm nie jest jeszcze całkowicie jasny..
System nerwowy
Blokery receptorów AT, spowalniają neurotransmisję, hamując obwodową aktywność współczulną poprzez blokowanie presynaptycznych receptorów adrenergicznych. W przypadku eksperymentalnego śródmózgowego podawania leków, ośrodkowe odpowiedzi współczulne są tłumione na poziomie jąder przykomorowych. W wyniku działania na ośrodkowy układ nerwowy zmniejsza się uwalnianie wazopresyny, zmniejsza się uczucie pragnienia.
Wskazania do stosowania blokerów receptora AT1 i skutki uboczne
Obecnie jedynym wskazaniem do stosowania blokerów receptora AT1 jest nadciśnienie. Możliwość ich stosowania u pacjentów z LVH, przewlekłą niewydolnością serca, nefropatią cukrzycową jest wyjaśniana w toku badań klinicznych..
Charakterystyczną cechą nowej klasy leków hipotensyjnych jest dobra, porównywalna z placebo, tolerancja. Efekty uboczne przy ich stosowaniu obserwuje się znacznie rzadziej niż przy stosowaniu inhibitorów ACE. W przeciwieństwie do tego ostatniego, stosowaniu antagonistów angiotensyny II nie towarzyszy kumulacja bradykininy i pojawienie się wywołanego tym kaszlu. Obrzęk naczynioruchowy jest również znacznie mniej powszechny..
Podobnie jak inhibitory ACE, leki te mogą powodować dość szybki spadek ciśnienia krwi w nadciśnieniach zależnych od reniny. U pacjentów z obustronnym zwężeniem tętnic nerkowych nerek może dojść do pogorszenia czynności nerek. U pacjentów z CRF istnieje ryzyko wystąpienia hiperkaliemii z powodu zahamowania uwalniania aldosteronu podczas leczenia.
Stosowanie blokerów receptora AT1 w ciąży jest przeciwwskazane ze względu na możliwość wystąpienia zaburzeń rozwoju płodu i jego śmierci.
Pomimo wspomnianych działań niepożądanych, blokery receptora AT1 są najlepiej tolerowaną grupą leków hipotensyjnych przez pacjentów z najmniejszą częstością występowania działań niepożądanych..
Antagoniści receptorów AT1 są dobrze łączeni z prawie wszystkimi grupami leków przeciwnadciśnieniowych. Szczególnie skuteczne jest ich połączenie z diuretykami.
Losartan
Jest to pierwszy niepeptydowy bloker receptorów AT1, który stał się prototypem tej klasy leków przeciwnadciśnieniowych. Jest pochodną benzyloimidazolu, nie wykazuje działania agonistycznego w stosunku do receptorów AT1, które blokują 30 000 razy aktywniej niż receptory AT2. Okres półtrwania losartanu jest krótki - 1,5-2,5 h. Podczas pierwszego przejścia przez wątrobę losartan jest metabolizowany z utworzeniem aktywnego metabolitu EPX3174, który jest 15-30 razy bardziej aktywny niż losartan i ma dłuższy okres półtrwania - od 6 do 9 godzin. działanie biologiczne losartanu jest spowodowane tym metabolitem. Podobnie jak losartan, charakteryzuje się wysoką selektywnością względem receptorów AT1 i brakiem aktywności agonistycznej..
Biodostępność losartanu po podaniu doustnym wynosi tylko 33%. Jego wydalanie odbywa się z żółcią (65%) i moczem (35%). Upośledzona czynność nerek nieznacznie wpływa na farmakokinetykę leku, natomiast przy zaburzeniach czynności wątroby klirens obu substancji czynnych zmniejsza się, a ich stężenie we krwi wzrasta.
Niektórzy autorzy uważają, że zwiększenie dawki leku powyżej 50 mg na dobę nie daje dodatkowego efektu hipotensyjnego, podczas gdy inni obserwowali bardziej znaczący spadek ciśnienia krwi po zwiększeniu dawki do 100 mg / dobę. Dalszy wzrost dawki nie prowadzi do zwiększenia skuteczności leku.
Wielkie nadzieje wiązano ze stosowaniem losartanu u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca. Podstawą były dane z badania ELITE (1997), w którym leczenie losartanem (50 mg / dobę) przez 48 tygodni zmniejszyło ryzyko zgonu u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca o 46% w porównaniu z kaptoprylem podawanym w dawce 50 mg 3 razy dziennie. Ponieważ badanie to zostało przeprowadzone na stosunkowo niewielkim kontyngencie (722) pacjentach, podjęto większe badanie ELITE II (1992), które obejmowało 3152 pacjentów. Celem było zbadanie wpływu losartanu na rokowanie pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca. Jednak wyniki tego badania nie potwierdziły optymistycznej prognozy - śmiertelność pacjentów leczonych kaptoprylem i losartanem była prawie taka sama..
Irbesartan
Irbesartan jest wysoce swoistym blokerem receptora AT1. Pod względem budowy chemicznej należy do pochodnych imidazolu. Ma wysokie powinowactwo do receptorów AT1, 10 razy większe niż losartan w selektywności.
Porównując przeciwnadciśnieniowe działanie irbesartanu w dawce 150-300 mg / dobę i losartanu w dawce 50-100 mg / dobę, zauważono, że 24 godziny po podaniu irbesartan zmniejszał DBP bardziej niż losartan. Po 4 tygodniach terapii zwiększ dawkę, aby osiągnąć docelowy poziom DBP (Telmisartan
Telmisartan ma działanie hamujące na receptory AT1, 6 razy silniejsze niż losartan. Jest lekiem lipofilnym, dzięki czemu dobrze przenika do tkanek.
Porównanie przeciwnadciśnieniowej skuteczności telmisartanu z innymi nowoczesnymi lekami pokazuje, że nie jest on gorszy od żadnego z nich..
Działanie telmisartanu zależy od dawki. Zwiększeniu dawki dobowej z 20 mg do 80 mg towarzyszy dwukrotny wzrost wpływu na SBP, a także bardziej znaczący spadek DBP. Zwiększenie dawki powyżej 80 mg na dobę nie powoduje dodatkowego obniżenia ciśnienia krwi.
Walsartan
Trwały spadek SBP i DBP występuje po 2-4 tygodniach regularnego stosowania, podobnie jak inne blokery receptora AT1. Wzrost efektu obserwuje się po 8 tygodniach. Codzienne monitorowanie ciśnienia krwi wskazuje, że walsartan nie narusza normalnego rytmu dobowego, a wskaźnik T / P wynosi według różnych źródeł 60-68%. Skuteczność jest niezależna od płci, wieku i rasy. Walsartan nie jest gorszy pod względem skuteczności przeciwnadciśnieniowej niż amlodypina, hydrochlorotiazyd i lizynopryl, przewyższając je tolerancją..
W badaniu VALUE, które rozpoczęto w 1999 roku i obejmującym 14 400 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym z 31 krajów, porównawcza ocena skuteczności wpływu walsartanu i amlodypiny na punkty końcowe pozwoli zdecydować, czy podobnie jak stosunkowo nowe leki mają przewagę we wpływie na ryzyko rozwój powikłań u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w porównaniu z lekami moczopędnymi i beta-blokerami.