Blokery receptora angiotensyny: lista najlepszych leków i mechanizm ich działania

System renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS) odpowiada za utrzymanie prawidłowego ciśnienia krwi w organizmie. Reguluje ilość krwi pompowanej przez mięsień sercowy. Dlatego, gdy wskaźniki ciśnienia krwi odbiegają od normy, często stosuje się leki farmakologiczne, które wpływają na ten złożony łańcuch reakcji biochemicznych.

Leki te obejmują grupę często spotykaną w kardiologii i terapii - blokery receptora angiotensyny. Przyjmowanie tabletek tego typu pozwala szybko obniżyć ciśnienie krwi, zmniejszyć obciążenie serca i zapobiec groźnym konsekwencjom zdrowotnym.

Rola angiotensyny w lekach

Aby zrozumieć zasadę tworzenia wskaźników ciśnienia krwi i metod wpływania na nie, należy rozważyć, jakie substancje są zaangażowane w ten proces. Ciało nieustannie wytwarza hormony i enzymy. Trzy z nich wpływają na objętość osocza w naczyniach. Są to renina, aldosteron i angiotensyna.

Kiedy krew dostaje się do nerek pod wpływem reniny, specjalne białko, angiotensynogen, przekształca się w angiotensynę 1. Związek ten nie odgrywa roli w tworzeniu się ciśnienia krwi. Przy udziale enzymu konwertującego angiotensynę (ACE) jest przekształcana w angiotensynę 2, która ma właściwości zwężające naczynia krwionośne. Ponadto związek ten stymuluje produkcję aldosteronu, który prowokuje aktywne uwalnianie potasu z organizmu, gromadzenie sodu. Wszystko to prowadzi do utraty elastyczności naczyń, zmniejszenia zdolności przeciwstawiania się podwyższonemu ciśnieniu we krwi, rozwoju nadciśnienia tętniczego.

Ze względu na ciągłe niekontrolowane działanie angiotensyny II w organizmie zaczynają zachodzić zmiany patologiczne. Prowadzi to do przerostu lewej komory, nieprawidłowego rytmu serca, pogrubienia ścian naczyń.

Ważne: blokery receptora angiotensyny (ARB) przerywają łańcuch reakcji biochemicznych, zmniejszając wrażliwość organizmu na zwężające naczynia krwionośne działanie angiotensyny 2.

Mechanizm działania antagonistów

Blokery receptora angiotensyny to duża grupa farmakologiczna leków stosowanych w leczeniu nadciśnienia tętniczego i innych patologii układu sercowo-naczyniowego oraz ich następstw..

Leki z tej kategorii hamują działanie receptorów wrażliwych na angiotensynę 2. Ta właściwość nie pozwala na kurczenie się naczyń, a tym samym na podwyższenie ciśnienia krwi. Hamują także procesy mediacyjne zachodzące w współczulnym układzie nerwowym, co umożliwia obniżenie poziomu wydzielanej noradrenaliny. Ten hormon stymuluje wzrost ciśnienia krwi.

Organoprotekcyjne właściwości ARB zmniejszają obciążenie narządów docelowych, zapobiegając powikłaniom ze strony serca i nerek.

Klasyfikacja

ARB są podzielone na grupy w zależności od składników aktywnych, które je tworzą..

Klasyfikacja chemiczna:

  • pochodne bifenylotetrazoliny,
  • związki bifenylowe inne niż tetrazolowe,
  • nie-tetrazolowe związki z szeregu niefenylowego.

ARB różnią się również aktywnością farmakologiczną. Istnieją dwie grupy:

  • Leki działające bezpośrednio. Posiada aktywność, która objawia się natychmiast, gdy lek dostanie się do organizmu,
  • Proleki. Ta grupa wyróżnia się brakiem samodzielnej działalności. Po zażyciu takich leków substancje czynne dostają się do wątroby, gdzie pod wpływem jej enzymów ulegają przemianie. Dopiero po tym pojawia się efekt terapeutyczny..

Cechy grupy leków

ARB mogą powodować trwały spadek ciśnienia krwi po 2-6 tygodniach, jeśli są przyjmowane regularnie zgodnie z zaleceniami lekarza. W tym czasie organizm dostosowuje się, rozwija się ochronna reakcja hormonów w celu zmniejszenia objętości osocza we krwi. Dzięki temu naczynia nie zwężają się, a ciśnienie pozostaje w normie wieku.

Po jednorazowym użyciu w ciągu pierwszych godzin następuje stopniowy spadek ciśnienia krwi. Efekt terapeutyczny utrzymuje się przez cały dzień. Dzięki temu pacjent może przyjmować tabletki przepisane przez lekarza prowadzącego tylko raz na 24 godziny..

Antagoniści receptora angiotensyny 2 są przyjmowani o dowolnej porze dnia, niezależnie od posiłków. Mają również taki sam efekt terapeutyczny u pacjentów w różnych grupach wiekowych, płci..

W leczeniu umiarkowanego i ciężkiego nadciśnienia tętniczego zaleca się łączenie ich z tiazydowymi lekami moczopędnymi. W ten sposób wskaźniki ciśnienia krwi spadają szybko i przez długi czas. Aby nie obciążać przewodu pokarmowego przyjmowaniem dodatkowych leków oraz dla wygody pacjentów stworzono skojarzone leki przeciwnadciśnieniowe. Składają się z antagonistów receptora angiotensyny i hydrochlorotiazydu.

Przeciwwskazania

ARB wypadają korzystnie w porównaniu z innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi z małą listą ograniczeń stosowania.

Ze względu na brak pełnych badań klinicznych i laboratoryjnych z zakresu pediatrii, ARB nie mogą być stosowane w leczeniu dzieci poniżej 18 roku życia..

Substancje czynne mają zdolność przenikania przez barierę łożyskową. Z tego powodu nie zaleca się ich stosowania w czasie ciąży. Udowodniono negatywny wpływ ARB na płód, który prowadzi do poważnych patologii, upośledzonego rozwoju wewnątrzmacicznego i śmierci. Możliwa niewydolność nerek, obrzęk mózgu, niedociśnienie.

Kobietom karmiącym nie wolno stosować leków z grupy antagonistów receptora angiotensyny. W badaniach przeprowadzonych na zwierzętach doświadczalnych w mleku matki stwierdzono wysokie stężenia substancji czynnych i produktów ich półtrwania.

Leki są przepisywane pod nadzorem lekarza prowadzącego pacjentom z zaburzeniami równowagi sodu w organizmie lub regularnie poddawanym hemodializie.

Ważne! Chociaż blokery są sprzedawane w aptece bez recepty, nie zaleca się ich samodzielnego przyjmowania. Przed rozpoczęciem leczenia należy poddać się badaniu.

Skuteczne ARB

Każdy z leków ma inną substancję czynną i farmakokinetykę. Dawkowanie leku i czas trwania leczenia powinny być wybrane dla każdego pacjenta wyłącznie przez lekarza, w oparciu o charakterystykę zdrowia, współistniejące patologie, wiek.

Lista leków, które sprawdziły się w medycynie:

  • Blockchain. Dobrze tolerowany przez pacjentów. Wspomaga usuwanie nadmiaru kwasu moczowego z organizmu, chroni nerki przed wysokim ciśnieniem, szczególnie u pacjentów z cukrzycą. Jest stosowany w połączeniu z diuretykami. Poprawia krążenie krwi w naczyniach mózgowych, pomaga w normalizacji procesów metabolicznych, stymuluje pamięć. Cena - około 400 rubli,
  • Teveten. Skutecznie obniża ciśnienie krwi bez wpływu na tętno, poziom cukru i trójglicerydów w osoczu. Poprawia krążenie krwi w nerkach. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z inhibitorami konwertazy angiotensyny u pacjentów z nefropatią. Przeciwwskazania: ciąża i okres karmienia piersią, indywidualna nietolerancja składników leku, zwężenie tętnicy nerkowej. Cena - 1500-2000 rubli,
  • Irbesartan. Wchłania się z przewodu pokarmowego w ciągu pierwszej godziny. Osiąga maksymalne stężenie w osoczu po 2 godzinach. Stosowany jest w leczeniu nadciśnienia tętniczego powikłanego patologicznymi procesami w nerkach. Zatwierdzony do leczenia chorych na cukrzycę typu II. W ciężkim nadciśnieniu dopuszczalne jest łączenie z blokerami kanału wapniowego, beta-blokerami i diuretykami. W takim przypadku działanie hipotensyjne wszystkich leków wzrasta.,
  • Atak i. Tabletki zawierają 8 lub 16 mg substancji czynnej - kandesartanu. Efekt terapeutyczny pojawia się w kilka godzin po pierwszej dawce, utrzymuje się dzień. Nie zmienia tętna. Dużym plusem leku jest to, że nie powoduje objawów odstawienia. Zgodnie z wynikami badań Atakand zmniejsza liczbę powikłań w postaci niewydolności serca, poprawia funkcję kurczliwą lewej komory. Należy do grupy proleków, które zaczynają działać po przemianie substancji czynnych w wątrobie. Cena - 1500-2800 rubli,
  • Losartan. Syntetyczny bloker receptorów angiotensyny 2, szeroko rozpowszechniony wśród pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, szybko wchłaniany z przewodu pokarmowego, osiągając maksymalne stężenie w osoczu po 2 godzinach. Lek jest wydalany z żółcią i moczem. Działanie losartanu na osoby w podeszłym wieku nie różni się, dlatego często jest stosowany w ich leczeniu. Nadaje się do terapii skojarzonej nadciśnienia tętniczego powikłanego patologiami układu sercowo-naczyniowego, nerek, cukrzycy. Działa organoprotekcyjnie na narządy docelowe. Pod nadzorem lekarza dopuszcza się stosowanie u dzieci powyżej 12 roku życia, ściśle przestrzegając instrukcji. Cena - 100-500 rubli, w zależności od liczby tabletek w opakowaniu,
  • Mikardis. Oprócz wyraźnego działania hipotensyjnego ma właściwości organoprotekcyjne. Chroni serce przed szkodliwym działaniem wysokiego ciśnienia krwi, łagodzi stres, zapobiega rozwojowi powikłań. Zmniejsza ryzyko śmiertelności z powodu patologii sercowo-naczyniowych u starszych pacjentów. Przeciwwskazania: zaburzenia dróg żółciowych, dzieci do 18 roku życia, kobiety w ciąży i karmiące. Cena - 1700-2300 rubli,

Ważny! Nadciśnienie tętnicze jest niebezpieczną chorobą wymagającą kompleksowego i szybkiego leczenia. Blokery receptora angiotensyny skutecznie pomagają obniżyć ciśnienie krwi przy minimalnych skutkach ubocznych i przeciwwskazaniach.

  • Cardosal. Zawiera silny składnik przeciwnadciśnieniowy - olmesartan. Efekt terapeutyczny utrzymuje się przez cały dzień. Regularnie przyjmowany daje stabilny efekt w ciągu 6-8 tygodni. Nie ma zespołu odstawienia. Szybko rozluźnia naczynia krwionośne, poprawia krążenie i zapobiega krwotokom mózgowym. Cena - około 1000 rubli,
  • Lorista. Syntetyczny antagonista, który skutecznie blokuje receptory angiotensyny. Po 2-3 godzinach osiąga maksymalne stężenie we krwi i zaczyna działać. Jest wydalany z moczem. Dobrze tolerowany przez pacjentów powyżej 60 roku życia, z powikłaniami ze strony układu moczowego, cukrzycą. Przyjmowanie leku jest uważane za profilaktyczne, aby zapobiec udarom mózgu i zawałowi mięśnia sercowego..

Antagoniści receptora angiotensyny II w praktyce kardiologicznej: współczesne spojrzenie na problem

* Współczynnik wpływu na 2018 r. Według RSCI

Czasopismo znajduje się na Liście recenzowanych publikacji naukowych Wyższej Komisji Atestacyjnej.

Przeczytaj w nowym numerze

Antagoniści receptora angiotensyny II (ARA II) to jedna z nowych i najszybciej rozwijających się klas leków przeciwnadciśnieniowych. Po pojawieniu się na początku lat 90. XX wieku sartanie zajmowali drugorzędne miejsce. Uważano, że główną niszą ich stosowania jest leczenie pacjentów nietolerujących przyjmowania inhibitorów konwertazy angiotensyny (inhibitorów ACE) z powodu pojawienia się kaszlu. Od pierwszego pojawienia się ARA II rozwinęło trudną ścieżkę rozwoju od nowych leków do leczenia nadciśnienia tętniczego (AH), charakteryzujących się przede wszystkim doskonałą tolerancją, do jednej z głównych klas leków nasercowych, które udowodniły swoją doskonałą skuteczność w profilaktyce powikłań sercowo-naczyniowych u pacjentów. z nadciśnieniem tętniczym, niewydolnością serca, migotaniem przedsionków, po zawale mięśnia sercowego, z patologią nerek.

W stosunkowo krótkim czasie zgromadzono krytyczną ilość ważnych danych eksperymentalnych i klinicznych, które radykalnie zmieniły koncepcję sartanów. Obecnie nie ma wątpliwości, że korzystny wpływ ARA II nie ogranicza się do obniżenia ciśnienia krwi (BP) w nadciśnieniu. Pozwoliło to europejskim ekspertom rozsądnie wprowadzić nowe wskazania do aktualnych zaleceń leczenia nadciśnienia tętniczego, opublikowanych w 2007 roku [1]. Sartany, obok inhibitorów ACE, diuretyków, beta-adrenolityków, antagonistów wapnia mogą być zarówno lekiem pierwszego wyboru, jak i składnikiem terapii skojarzonej u pacjenta z nadciśnieniem. Nowe sytuacje w stosunku do poprzedniej wersji zaleceń uzasadniających wybór ARA II nad innymi klasami leków hipotensyjnych to historia zawału mięśnia sercowego, cukrzycy (wraz z inhibitorami ACE), napadowego migotania przedsionków (wraz z inhibitorami ACE), zespołu metabolicznego (wraz z Inhibitory ACE, antagoniści wapnia) (Tabela 1).
Kaszel podczas przyjmowania inhibitorów ACE ARA II skutecznie zapobiega ingerencji układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS) w reakcje naczyniowe, tkankowe i komórkowe. Sartany są wysoce selektywnymi związkami leczniczymi, które selektywnie blokują receptory typu 1 dla angiotensyny II i najwyraźniej sprzyjają stymulacji receptorów angiotensyny II typu. Blokada RAAS, osiągana za pomocą sartanów, jest jak największa, ponieważ zapobiega wpływowi na specyficzne receptory angiotensyny II, wytwarzanej nie tylko przez główne, ale także dodatkowe ścieżki. Selektywny wpływ na receptory angiotensyny II typu 1 łączy się z zachowaniem metabolizmu enkefalin, bradykininy i innych biologicznie czynnych peptydów, a mianowicie ze wzrostem aktywności układu kininowego podczas leczenia inhibitorami ACE, z którymi związane są takie działania niepożądane jak suchy kaszel i obrzęk naczynioruchowy. Stymulacja receptorów angiotensyny II typu 2 skutkuje korzystnym działaniem przeciwproliferacyjnym i rozszerzeniem naczyń.
Sartanie w leczeniu
nadciśnienie tętnicze
Sartany mają unikalny profil tolerancji we wszystkich stosowanych schematach dawkowania: zwiększenie dawki nie zwiększa częstości występowania działań niepożądanych, co znacznie zwiększa przestrzeganie zaleceń przez pacjenta. Doskonała tolerancja sartanów, porównywalna z tolerancją przyjmowania placebo, była do niedawna uważana za główną zaletę tej klasy leków, jednak w ostatnich latach zgromadzono wystarczający materiał potwierdzający, że skuteczność ARA II nie ustępuje w żaden sposób głównym klasom leków hipotensyjnych..
W 2008 r. Przeprowadzono metaanalizę w celu oceny porównawczej skuteczności inhibitorów ACE i ARA II w leczeniu nadciśnienia [2]. Po analizie statystycznej wyników 61 badań, w tym 47 randomizowanych badań kontrolowanych (RCT), autorzy doszli do wniosku, że zarówno inhibitory ARA II, jak i ACE mają podobną zdolność do obniżania podwyższonego ciśnienia tętniczego podczas długotrwałej obserwacji pacjentów z nadciśnieniem. W 37 RCT nie stwierdzono różnic w dynamice ciśnienia tętniczego, w 8 RCT ARA II wykazywało większą skuteczność hipotensyjną, aw dwóch inhibitory ACE. Ponadto w obu badaniach, w których przewyższały inhibitory ACE, zakładano porównanie 50 mg losartanu z 20 mg enalaprylu, natomiast przy przepisywaniu 100 mg losartanu w porównaniu z 10–20 mg enalaprylu nie zaobserwowano różnic w stopniu obniżenia ciśnienia tętniczego. W analizowanych badaniach przy zastosowaniu monoterapii inhibitorem ACE lub ARA II udało się osiągnąć sukces średnio u 55% chorych. Kryterium powodzenia leczenia oznaczało nie tylko brak konieczności przepisywania dodatkowej terapii, ale także adekwatne przestrzeganie przez pacjenta leczenia przez cały okres obserwacji. Dlatego zdaniem autorów zalety sartanów wiązały się przede wszystkim z lepszą tolerancją terapii, co szczególnie wyraźnie wykazano w retrospektywnych badaniach kohortowych, w których częstość odstawiania była istotnie wyższa w grupie chorych leczonych inhibitorami ACE. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były bóle głowy, zawroty głowy i kaszel, a podczas metaanalizy nie stwierdzono różnic w częstości występowania pierwszych dwóch objawów, natomiast kaszel był istotnie częściej wykrywany inhibitorami ACE w porównaniu z ARA II (9,9% vs 3,2% - odpowiednio w RCT, 1,7% vs 0,6% w badaniach kohortowych).
Autorzy dużej analizy metaregresji oceniającej zależne od ciśnienia tętniczego i niezależne od ciśnienia działanie leków blokujących RAAS doszli do wniosku, że zdolność inhibitorów ARA II i ACE do pozytywnego wpływu na częstość incydentów wieńcowych związanych ze spadkiem ciśnienia tętniczego jest taka sama [3]. Niewielkie dodatkowe, niezależne od ciśnienia krwi efekty właściwe dla klasy inhibitorów ACE.
Badania kliniczne porównujące wpływ ARA II i innych leków przeciwnadciśnieniowych na zachorowalność i śmiertelność z nadciśnieniem tętniczym wykazały, że sartany nie tylko nie są gorsze pod względem skuteczności przeciwnadciśnieniowej, ale w niektórych sytuacjach nawet przewyższają przedstawicieli tradycyjnych klas leków nasercowych pod względem zdolności wpływania na rokowanie.
W badaniu LIFE, w którym wzięło udział ponad 9000 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i objawami przerostu lewej komory w EKG, w grupie terapeutycznej rozpoczynającej się od losartanu, w ciągu 5-letniej obserwacji uzyskano obniżenie ciśnienia tętniczego porównywalne z tym w grupie atenololu. Jednocześnie losartan był o 13% skuteczniejszy w zapobieganiu incydentom sercowo-naczyniowym (p = 0,02), o 25% skuteczniejszy w zapobieganiu udarom (p = 0,02) i w takim samym stopniu jak atenolol zapobiegał rozwojowi zawału serca [4]. Jednocześnie losartan w większym stopniu niż atenolol przyczynił się do regresji przerostu lewej komory..
Kandesartan znacznie lepiej zapobiegał rozwojowi udarów niepowodujących zgonu u pacjentów w podeszłym wieku w badaniu SCOPE, obniżając ciśnienie krwi w większym stopniu w porównaniu z placebo i standardową terapią [5].
Porównanie skuteczności terapii opartej na eprosartanie i nitrendypinie we wtórnej prewencji udaru przeprowadzono w badaniu MOSES, w którym wzięło udział 1352 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym po ostrym udarze mózgowo-naczyniowym. W całym okresie (2,5 roku) obserwowano porównywalny spadek SBP i DBP, nie było też istotnych różnic w częstości przepisywania terapii skojarzonej. Eprosartan zmniejszył ryzyko powikłań naczyniowo-mózgowych o 25%. Grupa eprosartanu osiągnęła przewagę nad grupą chorych leczonych nitrendypiną pod względem zmniejszenia ogólnej śmiertelności i częstości powikłań sercowo-naczyniowych [6]. Zatem możemy mówić o dowodzie kardio- i mózgowo-ochronnym właściwości ARA II.
Porównanie przeciwnadciśnieniowego działania walsartanu i amlodypiny w badaniu VALUE wypadło na korzyść antagonisty kanału wapniowego, czemu towarzyszyło istotne zmniejszenie częstości zawału mięśnia sercowego oraz tendencja do spadku częstości udarów w grupie amlodypiny [7]. Jednocześnie w tym badaniu nie uzyskano istotnych różnic w wpływie na śmiertelność ogólną..
Pomimo tego samego mechanizmu działania, leki z tej samej klasy różnią się nieco od siebie pod względem właściwości farmakokinetycznych i skuteczności. W prospektywnym, randomizowanym badaniu porównawczym COSIMA oceniano przeciwnadciśnieniową skuteczność terapii skojarzonej z diuretykiem i ARA II. Pacjentom z nadciśnieniem tętniczym po pięciotygodniowej monoterapii hydrochlorotiazydem 12,5 mg przepisywano walsartan 80 mg lub irbesartan 150 mg. W grupie irbesartanu po 8 tygodniach leczenia udało się osiągnąć docelowe wartości BP w znacznie większej liczbie przypadków (50,2% vs 33,2%, p = 0,0003), różnice w stopniu obniżenia skurczowego i rozkurczowego ciśnienia tętniczego również różniły się istotnie na korzyść irbesartanu [ 8]. Projekt tego badania nie został wybrany przypadkowo. Około 2/3 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym wymaga terapii skojarzonej, aby osiągnąć docelowy poziom nadciśnienia. Zgodnie z najnowszymi europejskimi wytycznymi dotyczącymi leczenia nadciśnienia tętniczego wszystkim pacjentom z grupy wysokiego i bardzo dużego ryzyka należy jako początkową terapię zastosować skojarzenie dwóch leków hipotensyjnych [1]. Uważa się, że kombinacje sartanów z diuretykami lub antagonistami wapnia. Ze względu na charakterystykę farmakokinetyczną zwiększeniu dawki do maksymalnych sartanów, a także inhibitorów ACE, towarzyszy umiarkowany wzrost działania hipotensyjnego, natomiast skojarzenie ARA II z niskimi dawkami diuretyków znacząco nasila obniżenie ciśnienia tętniczego [9]. W szczególności, porównując skuteczność irbesartanu i hydrochlorotiazydu (HCTZ) w monoterapii i ich kombinacji w badaniu z projektem matrycy 4 x 4 (ustalone kombinacje irbesartanu w dawce 0; 37,5; 100; 300 mg i HCTZ w dawce 0 ; 6,25; 12,5; 25 mg) wykazali, że spadek rozkurczowego ciśnienia tętniczego podczas przyjmowania placebo wynosi średnio 3,5 mm Hg, irbesartan - od 7,1 do 10,2 mm Hg, HCTZ - od 5,1 do 8,3 mm Hg, aw połączeniu - od 8,1 do 15,0 mm Hg. [dziewięć]. Dodatkowo takie połączenie pozwala zniwelować ewentualne skutki uboczne diuretyków (hipokaliemia, podwyższony poziom kreatyniny, kwasu moczowego, glukozy) oraz sartanów (hiperkaliemia) [9].
Sartanie w terapii
przewlekłe serce
niewydolność
Aktywacja RAAS jest uważana za jedno z kluczowych ogniw w patogenezie niewydolności serca (HF), przyczyniając się do rozwoju przebudowy układu sercowo-naczyniowego i progresji choroby. Zastosowanie ARA II u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca jest od dawna dyskutowane w kręgach naukowych. Wydawało się, że możliwe są dwie strategie stosowania ARA II w niewydolności serca: razem z inhibitorem ACE i zamiast nich.
Po raz pierwszy możliwość zastosowania sartanów jako leku w leczeniu przewlekłej niewydolności serca została potwierdzona w badaniach ELITE, ELITE-2. Leczenie kaptoprylem i losartanem u pacjentów z niewydolnością serca miało taki sam wpływ na śmiertelność w badaniu ELITE-2 (odpowiednio 10,4% vs 11,7%), gdy było obserwowane przez 555 dni [10]. W tym samym czasie losartan był znacznie lepiej tolerowany niż kaptopryl. W grupie sartan z powodu zdarzeń niepożądanych zmuszono do przerwania leczenia 9,7% chorych, aw grupie inhibitora ACE - 14,7%. Podobne wyniki uzyskano w badaniu OPTIMAAL, które obejmowało chorych z niewydolnością serca po przebytym zawale serca: śmiertelność w grupie losartanu z obserwacją przez 2,7 roku wynosiła 18% i nie różniła się istotnie od tej w grupie kaptoprilu - 16% [11]. Te same wyniki potwierdziło badanie VALIANT [12]: u pacjentów po zawale mięśnia sercowego powikłanym dysfunkcją skurczową lewej komory, niewydolnością serca, ani terapia walsartanem, ani kaptoprilem, ani połączenie obu leków nie przyniosły korzyści pod względem śmiertelności i innych wyników klinicznych. Zatem inhibitory ACE i sartany są równie zdolne do poprawy rokowania u pacjentów z dysfunkcją skurczową lewej komory..
Od 30% do 50% pacjentów z objawami zastoinowej niewydolności serca ma prawidłową lub prawie prawidłową frakcję wyrzutową - tak zwaną HF z zachowaną frakcją wyrzutową (EF), przy czym śmiertelność wśród tych pacjentów jest prawie tak wysoka, jak u osób z zaburzeniami czynności skurczowej [13]. W rozkurczowej niewydolności serca wymiary lewej komory i frakcji wyrzutowej pozostają prawidłowe, ale następuje wzrost sztywności ścian i zaburzenie procesów relaksacyjnych, co prowadzi do zmniejszenia wypełnienia lewej komory przy normalnym ciśnieniu w lewym przedsionku [14]. U chorego z izolowaną rozkurczową niewydolnością serca z reguły serce radzi sobie z funkcją zaspokajania potrzeb metabolicznych organizmu, jednak wysokie ciśnienie końcoworozkurczowe lewej komory przenoszone jest na naczynia koła płucnego, prowadząc do zastoju, duszności i innych objawów niewydolności lewej komory [15]. Leki blokujące RAAS, sprzyjające odwrotnej przebudowie układu sercowo-naczyniowego, potencjalnie powinny mieć pozytywny wpływ na rokowanie w tej kategorii pacjentów, ale dziś dowody naukowe na skuteczność stosowania jednej lub drugiej klasy leków są wyraźnie niewystarczające.
Udowodnionej skuteczności u pacjentów z upośledzoną funkcją skurczową nie można ekstrapolować na osoby z izolowanym upośledzeniem funkcji rozkurczowej lewej komory. Wiadomo, że częściej HF z nienaruszoną EF występuje u starszych pacjentów (> 75 lat), kobiety częściej niż mężczyźni mają długą historię nadciśnienia tętniczego, otyłości i rzadziej wskazują na przebyty zawał mięśnia sercowego..
Wkrótce zostaną opublikowane wyniki badania I-PRESERVE, które odpowiedzą na pytanie, czy terapia irbesartanem u pacjentów z rozkurczową niewydolnością serca z zachowaną funkcją skurczową może przynieść dodatkowe korzyści w zakresie rokowania. Niewątpliwą zaletą planowanego badania jest dobór populacji pacjentów [13]. W badaniu I-PRESERVE wzięło udział 4133 pacjentów podobnych pod względem wieku, płci, danych antropometrycznych, średnich wartości frakcji wyrzutowej lewej komory, nasilenia objawów klinicznych niewydolności krążenia z rzeczywistą populacją pacjentów z niewydolnością serca z zachowaną frakcją wyrzutową. Średni wiek pacjentów to 72 lata, 60% to kobiety, średnia EF to 59%. U 64% pacjentów przyczyną niewydolności serca jest nadciśnienie tętnicze, niewielki odsetek pacjentów miał w wywiadzie zawał mięśnia sercowego (23%), rewaskularyzację wieńcową (13%), migotanie przedsionków (29%). Tym samym próba pacjentów różni się radykalnie od próby jednej z gałęzi badania CHARM (CHARM - Preserved), która badała zalety stosowania kandesartanu u pacjentów z niewydolnością serca z zachowaną frakcją wyrzutową [16]. Pod koniec 36-miesięcznej obserwacji w badaniu CHARM-Preserved odnotowano znaczny spadek liczby hospitalizacji z powodu niewydolności serca, ale nie uzyskano żadnych bezwzględnych zalet sartanów w zakresie zmniejszenia częstości udarów, zawałów serca i rewaskularyzacji mięśnia sercowego. Można to wytłumaczyć z jednej strony krótkim czasem obserwacji, z drugiej zaś specyfiką kryteriów włączenia, dzięki czemu w badaniu wzięły udział pacjentki różniące się od realnej populacji pacjentów z HF z zachowaną EF (średni wiek 67 lat, tylko 40% kobiet, średnia EF - 54%, tylko 23% pacjentów miało nadciśnienie jako przyczynę HF, ponad połowa pacjentów chorowała na chorobę wieńcową).
Do niedawna kwestia możliwości jednoczesnego stosowania sartanów i inhibitorów ACE u pacjentów wysokiego ryzyka pozostawała otwarta. Założono, że połączone działanie tych klas leków w pełni blokuje RAAS, tym samym znacznie poprawiając rokowanie. Ostatnim punktem tej dyskusji były wyniki niedawno zakończonego badania ONTARGET [17]. Pacjentom z nadciśnieniem tętniczym wysokiego ryzyka, chorym na chorobę wieńcową, miażdżycę kończyn dolnych, cukrzycę, po zawale mięśnia sercowego, udarze mózgu przepisano terapię telmisartanem 80 mg lub ramiprylem 10 mg lub ich kombinacją. Pierwszorzędowym połączonym punktem końcowym był zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego, udar, hospitalizacja z powodu niewydolności serca. W badaniu wzięło udział ponad 25 tysięcy pacjentów. Pod koniec obserwacji (56 miesięcy) nie było różnic w częstości występowania pierwszorzędowego punktu końcowego (16,5% w grupie ramiprylu w porównaniu do 16,7% w grupie telmisartanu, RR 1,01, 95% CI 0,94–1,09)... W porównaniu z grupą ramiprylu, w grupie telmisartanu kaszel był mniejszy (4,2% vs 1,1%, p

Blokery receptora angiotensyny II

Główne wskazania:

Najczęstsze działania niepożądane: zawroty głowy, zmęczenie, nadmierny spadek ciśnienia krwi (głównie w połączeniu z diuretykami).

Główne przeciwwskazania: ciąża, karmienie piersią, indywidualna nietolerancja.

Właściwości: blokery receptorów angiotensyny II - jednej z najnowszych i najnowocześniejszych grup leków przeciwnadciśnieniowych. Pod względem mechanizmu działania są podobne do inhibitorów ACE i zapobiegają interakcji z komórkami naszego organizmu silnej substancji zwężającej naczynia krwionośne - angiotensyny II..

Ponieważ angiotensyna nie może działać, naczynia nie zwężają się, a ciśnienie krwi nie rośnie. Ta grupa leków jest dobrze tolerowana i ma niewiele skutków ubocznych. Wszystkie blokery receptora angiotensyny II działają długotrwale, efekt obniżenia ciśnienia krwi utrzymuje się do 24 godzin. Z reguły podczas przyjmowania leków z tej grupy poziom ciśnienia krwi nie spada, jeśli mieści się w normalnym zakresie..

Ważne informacje dla pacjenta:

Nie należy oczekiwać natychmiastowego działania hipotensyjnego od blokerów receptora angiotensyny II. Utrzymujący się spadek ciśnienia krwi pojawia się po 2-4 tygodniach leczenia i nasila się po 6-8 tygodniach terapii.

Schemat leczenia tymi lekami powinien być przepisywany wyłącznie przez lekarza. Podpowie jakie leki dodatkowo stosować w okresie adaptacji organizmu do blokerów receptora angiotensyny II.

Nazwa handlowa lekuZakres cen (Rosja, rub.)Cechy leku, które są ważne dla pacjenta
Substancja czynna: Losartan
Blocktran (Pharmstandard)

Vasotenz

Cozaar (Merck Sharp and Dome)

Lozap

Lozarel

Losartan (Teva)

Lorista (Krka)

Prezartan (IPKA)

Jeden z najczęściej stosowanych i najlepiej przebadanych leków z tej grupy. Usuwa kwas moczowy z organizmu, dlatego doskonale nadaje się dla osób, u których nadciśnienie tętnicze łączy się ze zwiększonym poziomem kwasu moczowego we krwi i dną. Ma zdolność do zachowania funkcji nerek, w tym u pacjentów z cukrzycą. Może poprawiać pamięć i pozytywnie wpływać na męską potencję. Często stosowany w połączeniu z diuretykami.
Substancja czynna: Eprosartan
Teveten (Abbott)720,9-1095Ma dodatkowe działanie rozszerzające naczynia krwionośne, dlatego lek ma dość silne działanie hipotensyjne.
Substancja czynna: kandesartan
Atacand

(Astra Zeneca)

977-2724Ma wyraźny i bardzo długotrwały efekt, który utrzymuje się przez dzień lub dłużej. Przy regularnym stosowaniu działa ochronnie na nerki i zapobiega rozwojowi udaru.
Substancja czynna: telmisartan
Mikardis

Ingelheim)

435-659Dobrze przebadany lek, który chroni nerki pacjentów z cukrzycą i zapobiega rozwojowi powikłań nadciśnienia, takich jak zawały serca i udary.
Substancja czynna: Irbesartan
Aprovel

Irbesartan (Kern Pharma)

Nowoczesny lek, który ma zalety w przypadkach, gdy nadciśnienie łączy się z przewlekłą niewydolnością serca i cukrzycą.
Substancja czynna: walsartan
Walz (Actavis)

Valsafors (Pharmaplant)

Valsakor (KRKA)

Diovan

Nortivan

(Gedeon Richter)

Dobrze nadaje się dla pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, którzy przeszli zawał mięśnia sercowego. Zaleca się ostrożne stosowanie leku kierowcom pojazdów i osobom, których zawód wymaga zwiększonej koncentracji uwagi..

Pamiętaj, że samoleczenie zagraża życiu, skonsultuj się z lekarzem w celu uzyskania porady dotyczącej stosowania jakichkolwiek leków.

Antagonista receptora angiotensyny II

Blokery receptora angiotensyny (AT) II (sartany) to klasa leków przeciwnadciśnieniowych, które działają na układ renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS). Selektywnie blokują receptory AT II, ​​eliminując niekorzystne skutki biologiczne ATP (zwężenie naczyń, wydzielanie aldosteronu, aktywacja SAS, proliferacja mięśni gładkich naczyń i mięśnia sercowego).

Mechanizm akcji

W przeciwieństwie do inhibitorów ACE, sartany blokują tworzenie AT II bez wpływu na cały łańcuch konwersji AT I do AT II, ​​w tym enzymy - enzym konwertujący angiotensynę, chymazy, peptydazy śródbłonkowe i nerkowe, tkankowy aktywator plazminogenu - TAP itp..

Obecnie najlepiej zbadane są dwa typy receptorów AT II, ​​które pełnią różne funkcje: AT1 i AT2:

  • Zwężenie naczyń.
  • Stymulacja syntezy i wydzielania aldosteronu.
  • Rurowa reabsorpcja Na +.
  • Zmniejszony przepływ krwi przez nerki.
  • Proliferacja komórek mięśni gładkich.
  • Przerost mięśnia sercowego.
  • Zwiększone uwalnianie noradrenaliny.
  • Stymulowanie uwalniania wazopresyny.
  • Hamowanie tworzenia reniny.
  • Pobudzanie pragnienia.
  • Rozszerzenie naczyń.
  • Działanie natriuretyczne.
  • Uwalnianie NO i prostacykliny.
  • Działanie antyproliferacyjne.
  • Stymulacja apoptozy.
  • Różnicowanie i rozwój tkanek embrionalnych.

Receptory AT1 zlokalizowane w ścianie naczynia, nadnerczach, wątrobie. Przez receptory AT1 dochodzi do działań niepożądanych AT II: skurcz naczyń, wydzielanie aldosteronu, wazopresyny, noradrenaliny, zatrzymanie płynów, proliferacja komórek mięśni gładkich i przerost kardiomiocytów, aktywacja układu współczulno-nadnerczowego (SAS), a także mechanizm negatywnego sprzężenia zwrotnego RAAS - powstawania reniny. Receptory AT2 również szeroko reprezentowane w organizmie: ośrodkowy układ nerwowy, śródbłonek naczyniowy, nadnercza, narządy rozrodcze (jajniki, macica). Receptory AT2 pełnią funkcje fizjologiczne, takie jak wazodylatacja, procesy gojenia, naprawy i regeneracji, działanie antyproliferacyjne, różnicowanie i rozwój tkanek embrionalnych. Ilość receptorów AT2 w tkankach jest niestabilny: ich liczba gwałtownie wzrasta wraz z uszkodzeniem tkanki i potrzebą procesów naprawczych.

Działanie inhibitorów ACE nie jest specyficzne. Jest pośredniczona przez ACE, która z jednej strony blokuje tworzenie AT II, ​​az drugiej strony jest kininazą, która odgrywa kluczową rolę w układzie kinin. W rezultacie dochodzi do zablokowania destrukcji bradykininy i zwiększenia wydzielania prostaglandyn rozszerzających naczynia (PgE, PgI) oraz tlenku azotu (NO), modulatora funkcji śródbłonka. Właśnie z tym mechanizmem działania inhibitorów ACE wiąże się rozwój najbardziej znaczących klinicznie skutków ubocznych - kaszel, wysypka, obrzęk naczynioruchowy, nadmierne rozszerzenie naczyń krwionośnych i gwałtowny spadek ciśnienia krwi. Może to prowadzić do słabej tolerancji inhibitorów ACE i odmowy ich przyjmowania przez pacjentów. Blokery receptora AT II mają specyficzne działanie i blokują jedynie działanie biologiczne AT II, ​​bez ingerencji w układ kinin, co poprawia tolerancję tych leków.

Inhibitory ACE, blokując powstawanie AT II, ​​hamują efekty pobudzenia jako receptory AT1, i AT2. W tym przypadku blokowane są nie tylko niepożądane, ale także fizjologiczne skutki AT II, ​​w którym pośredniczy receptory AT.2, w szczególności naprawa, regeneracja, działanie antyproliferacyjne i dodatkowe rozszerzenie naczyń. Blokery receptora AT II mają selektywność działania tylko w stosunku do receptorów AT1, blokując w ten sposób szkodliwe skutki AT II. Ze względu na wzrost poziomu AT II i innych produktów degradacji AT (AT III, AT IV, AT 1-7) na skutek blokowania mechanizmu negatywnego sprzężenia zwrotnego, pobudzane są receptory AT2.

Obecnie stworzono niepeptydowe blokery receptorów AT II. Pod względem budowy chemicznej blokery receptora AT II należą do 4 grup:

  • bifenylowe pochodne tetrazolu (losartan, kandesartan, irbesartan);
  • pochodne niefenylotetrazolu (telmisartan);
  • niefenylowe nettetrazole (eprosartan);
  • pochodne nieheterocykliczne (walsartan).

Niektóre blokery receptora AT II są aktywne farmakologicznie (telmisartan, irbesartan, eprosartan); inne są prolekami (losartan, kandesartan).

Blokery receptora AT II wyróżniają się wysokim stopniem selektywności wobec AT1-receptory (stosunek AT1-i AT2-selektywność wynosi 10 000-30 000: 1). Farmakologicznie blokery receptora AT1 różnią się siłą wiązania z receptorami (powinowactwem) i charakterem wiązania (konkurencyjne lub niekonkurencyjne). Bloker receptora AT1 losartan charakteryzuje się najniższą siłą wiązania z receptorami AT1, jego aktywny metabolit wiąże się 10 razy silniej niż losartan. Powinowactwo nowych blokerów receptora AT1 10 razy więcej, co charakteryzuje się wyraźniejszym efektem klinicznym. Różnice w sile wiązania się z receptorami wpływają również na siłę wiązania, która charakteryzuje czas działania. Tak więc w losartanie czas działania jest najkrótszy i wynosi około 12 godzin, w walsartanie - około 24 godzin, w telmisartanie - ponad 24 godziny.

Zdecydowana większość blokerów receptora AT1 są niekonkurencyjnymi blokerami AT II, ​​co w połączeniu z wysokim stopniem wiązania z receptorem sprawia, że ​​ich farmakologiczna kinetyka jest nieodwracalna (na przykład irbesartan, kandesartan, telmisartan). Losartan jest słabo konkurencyjnym blokerem, ale ze względu na obecność aktywnego metabolitu, który niekompetycyjnie hamuje AT II, ​​należy on również do grupy niekonkurencyjnych blokerów. Eprosartan jest jedynym konkurencyjnym blokerem, którego działanie można pokonać dzięki wysokim stężeniom AT II.

Blokery receptora AT1 posiadają złożony neurohumoralny mechanizm działania wazodylatacyjnego, w tym wpływ na dwa najważniejsze układy organizmu - RAAS i SAS, które biorą udział w patogenezie rozwoju wielu chorób układu krążenia. Blokery receptora AT1 blokują działanie AT II, ​​w którym pośredniczy AT1-receptory naczyń i nadnerczy, takie jak skurcz tętniczek, zatrzymanie sodu i wody, przebudowa ściany naczyń i mięśnia sercowego. Ponadto leki te oddziałują z presynaptycznymi receptorami neuronów noradrenergicznych, co zapobiega uwalnianiu noradrenaliny do szczeliny synaptycznej, a tym samym zapobiega działaniu zwężającego naczynia współczulnego układu nerwowego. W rezultacie blokery receptora AT1 powodują ogólnoustrojowe rozszerzenie naczyń krwionośnych i zmniejszenie całkowitego obwodowego oporu naczyniowego bez przyspieszenia akcji serca; działanie natriuretyczne i moczopędne. Ponadto blokery receptora AT1 mają działanie antyproliferacyjne, głównie na układ sercowo-naczyniowy. Hemodynamiczne i neurohumoralne efekty farmakodynamiczne blokerów receptora AT1 określić celowość ich stosowania w nadciśnieniu tętniczym i niewydolności serca.

Mechanizm przeciwnadciśnieniowego działania blokerów receptora AT1 złożona i polega na eliminacji zwężenia naczyń spowodowanego przez AT II, ​​obniżeniu tonu SAS i działaniu natriuretycznym. Prawie wszystkie blokery receptora AT II przyjmowane raz dziennie wykazują działanie hipotensyjne i zapewniają kontrolę ciśnienia krwi przez 24 godziny.

Antyproliferacyjne działanie blokerów receptora AT1 powoduje działanie organoprotekcyjne: kardioprotekcyjne - w wyniku odwrócenia przerostu mięśnia sercowego i przerostu mięśni ściany naczynia; poprawa funkcji śródbłonka naczyniowego; renoprotekcyjny.

Najważniejsza cecha blokerów receptora AT1 - brak wpływu na poziom bradykininy, która jest silnym czynnikiem wpływającym na mikrokrążenie nerkowe. Wykazano, że gromadzenie się bradykininy w wyniku działania inhibitorów ACE prowadzi do wyraźniejszego zmniejszenia napięcia odprowadzających tętniczek nerkowych. Może to być przyczyną niepożądanego obniżenia ciśnienia wewnątrz kłębuszkowego, frakcji filtracyjnej i współczynnika przesączania kłębuszkowego podczas leczenia pacjentów inhibitorami ACE..

Blokery receptora AT1, w przeciwieństwie do inhibitorów ACE mają mniej wyraźny wpływ na napięcie tętniczek odprowadzających, zwiększają efektywny przepływ krwi przez nerki i nie zmieniają znacząco współczynnika przesączania kłębuszkowego. W rezultacie obserwuje się spadek ciśnienia wewnątrz kłębuszkowego i frakcji filtracyjnej oraz uzyskuje się działanie renoprotekcyjne. Spożywanie diety ubogiej w sól kuchenną nasila nerkowe i neurohumoralne działanie blokerów receptora AT1: poziom aldosteronu zmniejsza się wyraźniej, zwiększa się aktywność reniny osoczowej i stymulowana jest natriureza, przy niezmienionym współczynniku przesączania kłębuszkowego. Efekty te są spowodowane blokadą receptorów AT1, regulacja wchłaniania zwrotnego sodu w dystalnych kanalikach nerkowych. Przy zwiększonym spożyciu soli kuchennej do organizmu efekty te słabną.

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i przewlekłą niewydolnością nerek (CRF), blokery receptora AT1 utrzymać efektywny nerkowy przepływ krwi i nie zmieniać znacząco zmniejszonego współczynnika przesączania kłębuszkowego.

Renoprotekcyjne działanie blokerów receptora AT1 objawia się również zmniejszeniem mikroalbuminurii u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i nefropatią cukrzycową.

Wpływ blokerów receptora AT na nerki1 przejawiają się przy stosowaniu w mniejszych dawkach niż dawki, które dają efekt hipotensyjny. Może to mieć dodatkowe znaczenie kliniczne u pacjentów z ciężką CRF lub CHF, podczas gdy inhibitory ACE, nawet w zmniejszonych dawkach, prowadzą do zwiększonej azotemii i ciężkiego niedociśnienia tętniczego..

Najważniejsze różnice w działaniu farmakodynamicznym blokerów receptora AT1 z wpływu inhibitorów ACE są następujące:

  • eliminacja biologicznych skutków AT II w tkankach, za pośrednictwem blokowania receptorów AT1 (pełniejsze blokowanie niekorzystnych skutków AT II);
  • wzmocnienie wpływu AT II na receptory AT2, który uzupełnia działanie rozszerzające naczynia krwionośne i przeciwproliferacyjne;
  • łagodniejszy wpływ na hemodynamikę nerek;
  • brak działań niepożądanych związanych z aktywacją układu kininowego.

Farmakokinetyka

Farmakokinetyka blokerów receptora AT1 jest określana przez lipofilność, która charakteryzuje nie tylko stabilną farmakokinetykę, ale także określa stopień dystrybucji w tkankach i wpływ na tkankowy RAAS. Losartan jest lekiem najbardziej hydrofilnym, telmisartan jest najbardziej lipofilnym.

Blokery receptora AT1 właściwości farmakokinetyczne różnią się biodostępnością, okresem półtrwania (T.1/2), metabolizm. Pierwsze blokery receptora AT1 charakteryzujący się niską i zmienną biodostępnością (10-35%); nowe leki wyróżniają się poprawioną stabilną biodostępnością (50-80%). Po podaniu doustnym maksymalne stężenie w osoczu (Tmax) jest osiągane po 2 godzinach; przy długotrwałym regularnym stosowaniu stężenie stacjonarne lub równowagowe ustala się po 5-7 dniach. Blokery receptora AT1 charakteryzują się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza (ponad 90%), głównie z albuminami, częściowo z α1-kwaśna glikoproteina, γ-globulina i lipoproteiny. Jednak silne wiązanie z białkami nie ogranicza klirensu osoczowego i objętości dystrybucji leku, a potencjalne ryzyko interakcji z białkami jest małe. Objętość dystrybucji blokerów receptora AT1 różni się w zależności od ich lipofilności: telmisartan ma największą objętość dystrybucji, która charakteryzuje się szybką przepuszczalnością błony i wysoką dystrybucją w tkankach.

Wszystkie blokery receptora AT1 charakteryzuje się dużym T1/2 - od 9 do 24 h. Jednak T1/2 Blokery receptora AT1 odzwierciedla tylko w przybliżeniu czas działania: ich farmakodynamiczny T1/2 przekracza farmakokinetyczny T1/2; na czas działania ma również wpływ charakter i siła interakcji z receptorami. Ze względu na te cechy częstość przyjmowania blokerów receptora AT1 to 1 raz dziennie. Szlak eliminacji blokerów receptora AT1 głównie pozanerkowe: ponad 70% jest wydalane przez wątrobę, a mniej niż 30% przez nerki.

Blokery receptora AT1 podlegają częściowemu (poniżej 20%) metabolizmowi w wątrobie, ich wydalanie odbywa się głównie w postaci aktywnej. Metabolizm jest prowadzony przez glukuronylotransferazę lub układ mikrosomalnej wątroby z udziałem cytochromu P450. Zatem cytochrom P450 bierze udział w metabolizmie losartanu, irbesartanu i kandesartanu, co jest przyczyną interakcji z innymi lekami. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby może wystąpić zwiększenie biodostępności, maksymalne stężenie (Cmax) oraz pole pod krzywą zależności stężenia losartanu, walsartanu i telmisartanu w czasie (AUC), a także zmniejszenie klirensu leku i wydalania z żółcią. Dlatego są przeciwwskazane u pacjentów z niedrożnością dróg żółciowych lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, ale można je stosować ostrożnie u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek, korekta schematu dawkowania blokerów receptora AT1 nie wymagane; jednakże w ciężkiej przewlekłej niewydolności nerek wzrost Cmax i AUC, co wymaga ostrożności podczas stosowania tych leków.

U pacjentów w podeszłym wieku można zaobserwować zwiększenie biodostępności, co prowadzi do zwiększenia maksymalnego stężenia leków w osoczu i spowolnienia szybkości wchłaniania, co prowadzi do zwiększenia Tmax oraz T1/2. Jednocześnie ze względu na szeroki indeks terapeutyczny leków nie ma potrzeby zmniejszania dawek u osób starszych..

Miejsce w terapii

W kardiologii

W kardiologii jako główną grupę leków hipotensyjnych stosuje się blokery receptora AT II. Ciśnienie krwi pod wpływem sartanów obniża się „fizjologicznie”, czyli przy zachowaniu ich naturalnego biorytmu okołodobowego, natomiast maksymalne działanie hipotensyjne sartanów pojawia się po odpowiednio długim okresie stosowania, który waha się od 2 do 5 tygodni w zależności od wybranego leku. Jednocześnie osiągnięty spadek ciśnienia krwi jest trwały, a uciekające działanie sartanów i rozwój tolerancji na nie są bardzo rzadkie. Istota tego zjawiska polega na blokowaniu zarówno krążącego, jak i tkankowego RAAS, w którym dłuższa konwersja (około 60% całości) angiotensyny I do angiotensyny II zachodzi przy pomocy chymaz, a nie przy udziale ACE.

Należy pamiętać, że skuteczność podwójnej blokady RAAS przy jednoczesnym podawaniu inhibitorów ACE i sartanów nie usprawiedliwia się klinicznie, a jedynym wskazaniem jest złośliwa postać nadciśnienia naczyniowo-nerkowego. Niemniej jednak jedną z klinicznych nisz sartanów powinno być nadciśnienie nowo pojawiające się u młodych pacjentów odciążonych somatycznie, które wymaga przepisywania leków hipotensyjnych w monoterapii. W tym trybie hipotensyjne działanie sartanów przewyższa skuteczność innych znanych klas leków przeciwnadciśnieniowych..

Przy długotrwałym leczeniu sartanami obserwuje się spadek wskaźnika masy mięśnia sercowego i regresję przerostu mięśnia sercowego lewej komory (działanie kardioprotekcyjne). Zdolność antagonistów receptora AT II do zapobiegania migotaniu przedsionków ma szczególne znaczenie w grupach pacjentów z wysokim ryzykiem tego zaburzenia rytmu serca, w szczególności na każdym etapie przewlekłej choroby nerek.

Walsartan jest jedynym lekiem z grupy sartan, który jest objęty Krajowymi zaleceniami dotyczącymi diagnostyki i leczenia ostrego zawału mięśnia sercowego (AMI) z uniesieniem odcinka ST EKG wraz z inhibitorami ACE, co wykazało 25% zmniejszenie śmiertelności w okresie pozawałowym. Sartany wykazały swoją skuteczność u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca (CHF), która wiąże się z selektywnym hamowaniem RAAS bez wpływu na kalikreinę-kininę i inne układy neurohumoralne, które odgrywają rolę w patogenezie CHF, jednak pod względem właściwości kardioprotekcyjnych sartany są gorsze od inhibitorów ACE. Dlatego blokery receptora AT w leczeniu przewlekłej CHF są stosowane jako leki wspomagające, które są przepisywane w przypadku, gdy inhibitory ACE nie są możliwe ze względu na skutki uboczne. Działając w kardioprotekcji, sartany są liderami wśród wszystkich leków przeciwnadciśnieniowych pod względem ich właściwości ochronnych dla mózgu i nerek..

W nefrologii

W nefrologii działanie ochronne nefroprotekcyjne wywołane działaniem sartanów wiąże się z ukierunkowanym rozszerzeniem, uporczywym skurczem w nadciśnieniu i nefropatii cukrzycowej, tętniczką odprowadzającą kłębuszków nerkowych, późniejszym przywróceniem odpływu, ustąpieniem nadciśnienia wewnątrzkłębuszkowego i przywróceniem funkcji nerek. W tym przypadku działanie ochronne na nerki nie zależy od stopnia obniżenia ciśnienia krwi. Współczynnik przesączania kłębuszkowego, który jest rzeczywistym odzwierciedleniem stanu czynności nerek, wzrasta natychmiast po zastosowaniu sartanów i pogarsza się równie szybko, gdy są one anulowane. Jednak fakt ten rzadko jest brany pod uwagę przez lekarzy, dlatego odsetek pacjentów, którym przepisuje się sartany ze względu na ochronę nerki, jest niezwykle mały.

W neurologii

W neurologii sartany odgrywają ważną rolę w ochronie mózgu w nadciśnieniu, działając bezpośrednio na receptory angiotensyny AT w neuronach i śródbłonku naczyniowym mózgu, poprawiając funkcje poznawcze u starszych pacjentów. Mózgoprotekcyjne właściwości sartanów odnotowano nie tylko w profilaktyce udarów niedokrwiennych, ale także w profilaktyce nowych przypadków udarów krwotocznych podczas terapii sartanami. Sartany blokują receptory angiotensyny II, a następnie zwiększają jej miano w tkankach. Zapewnia to stały ton dużych naczyń mózgowych i chroni małe dystalne naczynia oporowe (tętniaki Charcota-Boucharda) przed spadkami ciśnienia, pęknięciem i krwawieniem diapedetycznym, których morfologicznym podłożem jest udar krwotoczny, którego rokowanie jest nieporównywalne pod względem ciężkości z następstwami udaru niedokrwiennego. Sartany są w stanie zapobiegać udarom i udarom sercowo-naczyniowym (epizodom migotania przedsionków (AF), w tym u pacjentów przyjmujących leki przeciwarytmiczne. Działanie przeciwarytmiczne sartanów obserwowano u pacjentów z przetrwałym i napadowym AF, który jest najbardziej niebezpieczny w odniesieniu do śmiertelnych zdarzeń zakrzepowych..

W endokrynologii

W endokrynologii sartany mają regulacyjny wpływ na metabolizm węglowodanów i tłuszczów. U pacjentów z cukrzycą typu 2 podczas przyjmowania sartanów dochodzi do zmniejszenia insulinooporności w wyniku stymulacji jądrowych receptorów PPAR w komórkach tkanki tłuszczowej i mięśniowej oraz hepatocytach. Ponadto pozytywny efekt metaboliczny i hipoglikemiczny sartanów w niektórych przypadkach jest porównywalny z działaniem doustnych leków hipoglikemizujących. Udowodniono, że u pacjentów przyjmujących sartany jako lek przeciwnadciśnieniowy lub w złożonej terapii przewlekłej niewydolności serca częstość nowych przypadków cukrzycy typu 2 spada o 33%. Stymulacja receptorów PPAR jest również związana z hipolipidemicznym działaniem sartanów i pojawieniem się formuły addytywności ich działania do działania statyn. Udowodniono, że u pacjentów z dyslipidemią sartany przepisane oprócz statyn prawie o połowę zmniejszają ryzyko incydentów sercowo-naczyniowych (synergizm sartanów ze statynami). Również sartany mają wyraźny efekt hipouricemiczny. Najlepszy wpływ na poziom kwasu moczowego mają losartan (50–100 mg / dobę), następnie walsartan (80–160 mg / dobę), irbesartan (150–300 mg / dobę) i kandesartan (8–16 mg / dobę). ).

Urykozurycznemu działaniu sartanów towarzyszy wzrost wydalania oksypurynolu. Leki z tej grupy zwiększają wydalanie moczanów z moczem poprzez zmniejszenie ich wchłaniania zwrotnego w proksymalnych kanalikach nerkowych. Efekt urykozuryczny utrzymuje się, gdy jest stosowany w połączeniu z lekami moczopędnymi, zapobiegając w ten sposób zwiększeniu poziomu kwasu moczowego we krwi spowodowanemu przez leki moczopędne. Wytwarzanie nadtlenku indukowane przez angiotensynę II jest wynikiem bezpośredniej stymulacji przez receptory AT1 nukleotydowo-fosforanowej oksydazy nikotynamidoadeninowej, au pacjentów z dną moczanową jest blokowane przez losartan. Ważne jest, aby efekt urykozuryczny utrzymywał się, gdy są one połączone z lekami moczopędnymi, dzięki czemu zapobiega się wzrostowi poziomu kwasu moczowego we krwi spowodowanemu przez leki moczopędne. Dlatego sartany są zalecane do stosowania u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym związanym z zespołem metabolicznym..

W reumatologii

W reumatologii stosowanie sartanów wynika z ich wpływu na tkankę łączną. Stosowanie leków w zespole Marfana prowadzi do wzmocnienia ściany aorty, zapobiega jej rozszerzaniu się i pękaniu, co może mieć znaczenie kliniczne u pacjentów naczyniowych z dużym ryzykiem rozwarstwienia aorty. Ta grupa leków wspomaga również regenerację mięśni w różnych typach dystrofii mięśniowych, w tym dystrofii mięśniowej Duchenne'a, co może wynikać ze zdolności sartanów do blokowania silnego stymulatora produkcji kolagenu, który przekształca czynnik wzrostu beta. Ta właściwość sartanów może mieć zastosowanie kliniczne, objawiając się zmniejszeniem przebudowy serca i naczyń krwionośnych u pacjentów z CHF we wczesnym okresie pozawałowym. Ponadto właściwości przeciwproliferacyjne sartanów są preferowane u pacjentów, którzy przeszli operację rewaskularyzacji mięśnia sercowego, ze względu na zmniejszenie proliferacji tkanki łącznej (proliferację fibrocytów) i przerost naczyń stentowanych..

W onkologii

W onkologii - oprócz wybiórczego blokowania receptorów angiotensyny typu 1, sartany sprzyjają pobudzeniu receptorów angiotensyny typu 2, których pobudzenie działając na migrację komórek śródbłonka zapobiega tworzeniu się nowych naczyń, zmniejsza stres oksydacyjny oraz przyczynia się do działania przeciwnowotworowego. U pacjentów z zaawansowanym stadium raka płuca, u których oczekiwana długość życia podczas leczenia sartanami jest o 3–3,5 miesiąca dłuższa niż pacjentów, którzy nie otrzymują sartanów.

Tolerancja i skutki uboczne

Wśród najczęstszych skutków ubocznych (PE) związanych ze stosowaniem blokerów receptora AT1 największe znaczenie kliniczne ma rozwój kaszlu związany z działaniem bradykininy na płuca. Blokery receptora AT1 nie wpływają na metabolizm kinin i dlatego powodują kaszel znacznie rzadziej niż inhibitory ACE. Częstość występowania kaszlu waha się od 1% (walsartan, eprosartan, telmisartan) do 4,6% (losartan, irbesartan, kandesartan), a u pacjentów z rozwojem kaszlu na inhibitorach ACE częstość kaszlu sięgała 15,6% (telmisartan) - 19% ( walsartan).

Częstość występowania innych PE związanych z aktywnością układu kininowego (obrzęk naczynioruchowy, wysypka) nie przekracza 1%. Efekt „pierwszej dawki” (zawroty głowy, osłabienie, niedociśnienie ortostatyczne, omdlenie), który występuje podczas przyjmowania inhibitorów ACE i jest spowodowany ostrym efektem hemodynamicznym, jest mało wyraźny w przypadku blokerów receptora AT1. W przeciwieństwie do inhibitorów ACE, blokery receptora AT1 nie powodują klinicznie istotnej retencji potasu w organizmie (częstość występowania hiperkaliemii jest mniejsza niż 1,5%). Blokery receptora AT1 mają neutralny profil metaboliczny: nie wpływają na metabolizm lipidów i węglowodanów.

W przypadku blokerów receptora AT1 nie obserwowano zespołu abstynencyjnego.

Przeciwwskazania i ostrzeżenia

Przeciwwskazania do powołania blokerów receptora AT1 są:

  • nadwrażliwość na blokery receptora AT1;
  • niedociśnienie tętnicze;
  • hiperkaliemia;
  • odwodnienie;
  • zwężenie tętnicy nerkowej;
  • ciąża i karmienie piersią;
  • dzieciństwo.

W przypadku leczenia blokerami receptora AT1 konieczne jest monitorowanie ciśnienia krwi i częstości akcji serca (szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku iz zaburzeniami czynności nerek) oraz monitorowanie czynności nerek (stężenia potasu, kreatyniny).

Mechanizm akcji

W przeciwieństwie do inhibitorów ACE, sartany blokują tworzenie AT II bez wpływu na cały łańcuch konwersji AT I do AT II, ​​w tym enzymy - enzym konwertujący angiotensynę, chymazy, peptydazy śródbłonkowe i nerkowe, tkankowy aktywator plazminogenu - TAP itp..

Obecnie najlepiej zbadane są dwa typy receptorów AT II, ​​które pełnią różne funkcje: AT1 i AT2:

  • Zwężenie naczyń.
  • Stymulacja syntezy i wydzielania aldosteronu.
  • Rurowa reabsorpcja Na +.
  • Zmniejszony przepływ krwi przez nerki.
  • Proliferacja komórek mięśni gładkich.
  • Przerost mięśnia sercowego.
  • Zwiększone uwalnianie noradrenaliny.
  • Stymulowanie uwalniania wazopresyny.
  • Hamowanie tworzenia reniny.
  • Pobudzanie pragnienia.
  • Rozszerzenie naczyń.
  • Działanie natriuretyczne.
  • Uwalnianie NO i prostacykliny.
  • Działanie antyproliferacyjne.
  • Stymulacja apoptozy.
  • Różnicowanie i rozwój tkanek embrionalnych.

Receptory AT1 zlokalizowane w ścianie naczynia, nadnerczach, wątrobie. Przez receptory AT1 dochodzi do działań niepożądanych AT II: skurcz naczyń, wydzielanie aldosteronu, wazopresyny, noradrenaliny, zatrzymanie płynów, proliferacja komórek mięśni gładkich i przerost kardiomiocytów, aktywacja układu współczulno-nadnerczowego (SAS), a także mechanizm negatywnego sprzężenia zwrotnego RAAS - powstawania reniny. Receptory AT2 również szeroko reprezentowane w organizmie: ośrodkowy układ nerwowy, śródbłonek naczyniowy, nadnercza, narządy rozrodcze (jajniki, macica). Receptory AT2 pełnią funkcje fizjologiczne, takie jak wazodylatacja, procesy gojenia, naprawy i regeneracji, działanie antyproliferacyjne, różnicowanie i rozwój tkanek embrionalnych. Ilość receptorów AT2 w tkankach jest niestabilny: ich liczba gwałtownie wzrasta wraz z uszkodzeniem tkanki i potrzebą procesów naprawczych.

Działanie inhibitorów ACE nie jest specyficzne. Jest pośredniczona przez ACE, która z jednej strony blokuje tworzenie AT II, ​​az drugiej strony jest kininazą, która odgrywa kluczową rolę w układzie kinin. W rezultacie dochodzi do zablokowania destrukcji bradykininy i zwiększenia wydzielania prostaglandyn rozszerzających naczynia (PgE, PgI) oraz tlenku azotu (NO), modulatora funkcji śródbłonka. Właśnie z tym mechanizmem działania inhibitorów ACE wiąże się rozwój najbardziej znaczących klinicznie skutków ubocznych - kaszel, wysypka, obrzęk naczynioruchowy, nadmierne rozszerzenie naczyń krwionośnych i gwałtowny spadek ciśnienia krwi. Może to prowadzić do słabej tolerancji inhibitorów ACE i odmowy ich przyjmowania przez pacjentów. Blokery receptora AT II mają specyficzne działanie i blokują jedynie działanie biologiczne AT II, ​​bez ingerencji w układ kinin, co poprawia tolerancję tych leków.

Inhibitory ACE, blokując powstawanie AT II, ​​hamują efekty pobudzenia jako receptory AT1, i AT2. W tym przypadku blokowane są nie tylko niepożądane, ale także fizjologiczne skutki AT II, ​​w którym pośredniczy receptory AT.2, w szczególności naprawa, regeneracja, działanie antyproliferacyjne i dodatkowe rozszerzenie naczyń. Blokery receptora AT II mają selektywność działania tylko w stosunku do receptorów AT1, blokując w ten sposób szkodliwe skutki AT II. Ze względu na wzrost poziomu AT II i innych produktów degradacji AT (AT III, AT IV, AT 1-7) na skutek blokowania mechanizmu negatywnego sprzężenia zwrotnego, pobudzane są receptory AT2.

Obecnie stworzono niepeptydowe blokery receptorów AT II. Pod względem budowy chemicznej blokery receptora AT II należą do 4 grup:

  • bifenylowe pochodne tetrazolu (losartan, kandesartan, irbesartan);
  • pochodne niefenylotetrazolu (telmisartan);
  • niefenylowe nettetrazole (eprosartan);
  • pochodne nieheterocykliczne (walsartan).

Niektóre blokery receptora AT II są aktywne farmakologicznie (telmisartan, irbesartan, eprosartan); inne są prolekami (losartan, kandesartan).

Blokery receptora AT II wyróżniają się wysokim stopniem selektywności wobec AT1-receptory (stosunek AT1-i AT2-selektywność wynosi 10 000-30 000: 1). Farmakologicznie blokery receptora AT1 różnią się siłą wiązania z receptorami (powinowactwem) i charakterem wiązania (konkurencyjne lub niekonkurencyjne). Bloker receptora AT1 losartan charakteryzuje się najniższą siłą wiązania z receptorami AT1, jego aktywny metabolit wiąże się 10 razy silniej niż losartan. Powinowactwo nowych blokerów receptora AT1 10 razy więcej, co charakteryzuje się wyraźniejszym efektem klinicznym. Różnice w sile wiązania się z receptorami wpływają również na siłę wiązania, która charakteryzuje czas działania. Tak więc w losartanie czas działania jest najkrótszy i wynosi około 12 godzin, w walsartanie - około 24 godzin, w telmisartanie - ponad 24 godziny.

Zdecydowana większość blokerów receptora AT1 są niekonkurencyjnymi blokerami AT II, ​​co w połączeniu z wysokim stopniem wiązania z receptorem sprawia, że ​​ich farmakologiczna kinetyka jest nieodwracalna (na przykład irbesartan, kandesartan, telmisartan). Losartan jest słabo konkurencyjnym blokerem, ale ze względu na obecność aktywnego metabolitu, który niekompetycyjnie hamuje AT II, ​​należy on również do grupy niekonkurencyjnych blokerów. Eprosartan jest jedynym konkurencyjnym blokerem, którego działanie można pokonać dzięki wysokim stężeniom AT II.

Blokery receptora AT1 posiadają złożony neurohumoralny mechanizm działania wazodylatacyjnego, w tym wpływ na dwa najważniejsze układy organizmu - RAAS i SAS, które biorą udział w patogenezie rozwoju wielu chorób układu krążenia. Blokery receptora AT1 blokują działanie AT II, ​​w którym pośredniczy AT1-receptory naczyń i nadnerczy, takie jak skurcz tętniczek, zatrzymanie sodu i wody, przebudowa ściany naczyń i mięśnia sercowego. Ponadto leki te oddziałują z presynaptycznymi receptorami neuronów noradrenergicznych, co zapobiega uwalnianiu noradrenaliny do szczeliny synaptycznej, a tym samym zapobiega działaniu zwężającego naczynia współczulnego układu nerwowego. W rezultacie blokery receptora AT1 powodują ogólnoustrojowe rozszerzenie naczyń krwionośnych i zmniejszenie całkowitego obwodowego oporu naczyniowego bez przyspieszenia akcji serca; działanie natriuretyczne i moczopędne. Ponadto blokery receptora AT1 mają działanie antyproliferacyjne, głównie na układ sercowo-naczyniowy. Hemodynamiczne i neurohumoralne efekty farmakodynamiczne blokerów receptora AT1 określić celowość ich stosowania w nadciśnieniu tętniczym i niewydolności serca.

Mechanizm przeciwnadciśnieniowego działania blokerów receptora AT1 złożona i polega na eliminacji zwężenia naczyń spowodowanego przez AT II, ​​obniżeniu tonu SAS i działaniu natriuretycznym. Prawie wszystkie blokery receptora AT II przyjmowane raz dziennie wykazują działanie hipotensyjne i zapewniają kontrolę ciśnienia krwi przez 24 godziny.

Antyproliferacyjne działanie blokerów receptora AT1 powoduje działanie organoprotekcyjne: kardioprotekcyjne - w wyniku odwrócenia przerostu mięśnia sercowego i przerostu mięśni ściany naczynia; poprawa funkcji śródbłonka naczyniowego; renoprotekcyjny.

Najważniejsza cecha blokerów receptora AT1 - brak wpływu na poziom bradykininy, która jest silnym czynnikiem wpływającym na mikrokrążenie nerkowe. Wykazano, że gromadzenie się bradykininy w wyniku działania inhibitorów ACE prowadzi do wyraźniejszego zmniejszenia napięcia odprowadzających tętniczek nerkowych. Może to być przyczyną niepożądanego obniżenia ciśnienia wewnątrz kłębuszkowego, frakcji filtracyjnej i współczynnika przesączania kłębuszkowego podczas leczenia pacjentów inhibitorami ACE..

Blokery receptora AT1, w przeciwieństwie do inhibitorów ACE mają mniej wyraźny wpływ na napięcie tętniczek odprowadzających, zwiększają efektywny przepływ krwi przez nerki i nie zmieniają znacząco współczynnika przesączania kłębuszkowego. W rezultacie obserwuje się spadek ciśnienia wewnątrz kłębuszkowego i frakcji filtracyjnej oraz uzyskuje się działanie renoprotekcyjne. Spożywanie diety ubogiej w sól kuchenną nasila nerkowe i neurohumoralne działanie blokerów receptora AT1: poziom aldosteronu zmniejsza się wyraźniej, zwiększa się aktywność reniny osoczowej i stymulowana jest natriureza, przy niezmienionym współczynniku przesączania kłębuszkowego. Efekty te są spowodowane blokadą receptorów AT1, regulacja wchłaniania zwrotnego sodu w dystalnych kanalikach nerkowych. Przy zwiększonym spożyciu soli kuchennej do organizmu efekty te słabną.

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i przewlekłą niewydolnością nerek (CRF), blokery receptora AT1 utrzymać efektywny nerkowy przepływ krwi i nie zmieniać znacząco zmniejszonego współczynnika przesączania kłębuszkowego.

Renoprotekcyjne działanie blokerów receptora AT1 objawia się również zmniejszeniem mikroalbuminurii u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i nefropatią cukrzycową.

Wpływ blokerów receptora AT na nerki1 przejawiają się przy stosowaniu w mniejszych dawkach niż dawki, które dają efekt hipotensyjny. Może to mieć dodatkowe znaczenie kliniczne u pacjentów z ciężką CRF lub CHF, podczas gdy inhibitory ACE, nawet w zmniejszonych dawkach, prowadzą do zwiększonej azotemii i ciężkiego niedociśnienia tętniczego..

Najważniejsze różnice w działaniu farmakodynamicznym blokerów receptora AT1 z wpływu inhibitorów ACE są następujące:

  • eliminacja biologicznych skutków AT II w tkankach, za pośrednictwem blokowania receptorów AT1 (pełniejsze blokowanie niekorzystnych skutków AT II);
  • wzmocnienie wpływu AT II na receptory AT2, który uzupełnia działanie rozszerzające naczynia krwionośne i przeciwproliferacyjne;
  • łagodniejszy wpływ na hemodynamikę nerek;
  • brak działań niepożądanych związanych z aktywacją układu kininowego.