* Współczynnik wpływu na 2018 r. Według RSCI
Czasopismo znajduje się na Liście recenzowanych publikacji naukowych Wyższej Komisji Atestacyjnej.
Przeczytaj w nowym numerze
Państwowe Centrum Badań Medycyny Prewencyjnej, Ministerstwo Zdrowia Federacji Rosyjskiej, Moskwa
Antagoniści wapnia to duża grupa leków, których główną właściwością jest zdolność do odwracalnego hamowania przepływu wapnia przez tzw. Wolne kanały wapniowe. Leki te są stosowane w kardiologii od późnych lat 70. i do tej pory zyskały na tyle popularność, że w większości krajów rozwiniętych zajmują jedno z pierwszych miejsc pod względem częstości przepisywania wśród leków stosowanych w chorobach układu krążenia. Wynika to z jednej strony z wysokiej skuteczności klinicznej antagonistów wapnia, z drugiej zaś ze stosunkowo niewielkiej liczby przeciwwskazań do ich powołania oraz stosunkowo niewielkiej liczby wywoływanych przez nie skutków ubocznych..
Antagoniści wapnia to duża grupa leków, których główną właściwością jest zdolność do odwracalnego hamowania przepływu wapnia przez tzw. Wolne kanały wapniowe. Leki te są stosowane w kardiologii od późnych lat 70-tych i stały się tak popularne, że są obecne w większości krajów rozwiniętych. Wynika to z jednej strony z wysokiej skuteczności klinicznej antagonistów wapnia, z drugiej zaś ze stosunkowo niewielkiej liczby przeciwwskazań do ich powołania oraz stosunkowo niewielkiej liczby wywoływanych przez nie skutków ubocznych..
Ostatnio coraz częściej stosuje się postacie dawkowania antagonistów wapnia o przedłużonym działaniu. Takie postacie dawkowania stworzono dla prawie wszystkich obecnie stosowanych grup antagonistów wapnia..
Klasyfikacja antagonistów wapnia
Istnieją różne klasyfikacje antagonistów wapnia. Ze względu na budowę chemiczną wyróżnia się: dihydropirydynowi antagonistów wapnia (nifedypinę, nikardypinę, felodypinę, lacydypinę, amlodypinę itp.), Pochodne benzodiazepiny (diltiazem) i fenyloalkiloaminy (werapamil). Antagonistów wapnia wyróżnia również czas działania. Krótko działającymi antagonistami wapnia (antagoniści wapnia pierwszej generacji) są konwencjonalne tabletki nifedypiny, werapamilu, diltiazemu; aby utrzymać stały efekt, muszą być przepisywane 3 lub nawet 4 razy dziennie. Długodziałającymi antagonistami wapnia (antagoniści wapnia drugiej generacji) są albo specjalne postacie dawkowania nifedypiny, werapamilu, diltiazemu, które zapewniają jednolite uwalnianie leku przez długi czas (leki generacji IIa), albo leki o innej budowie chemicznej, które mają zdolność krążenia w organizmie przez dłuższy czas ( Leki generacji IIb: felodypina, amlodypina, lacydypina).
Antagoniści wapnia drugiej generacji są przepisywani 1 lub 2 razy dziennie. Amlodypina ma najdłuższe działanie ze wszystkich antagonistów wapnia, jej okres półtrwania sięga 35-45 godzin.
Podstawowe właściwości farmakologiczne
Pomimo powszechnego mechanizmu działania antagonistów wapnia na poziomie komórkowym, właściwości farmakologiczne różnych leków z tej grupy są zupełnie inne. Najbardziej znaczące różnice obserwuje się między dihydropirydynowymi antagonistami wapnia (nifedypiną) z jednej strony, a pochodnymi fenyloalkiloaminy (werapamil) i pochodnymi benzodiazepiny (diltiazem) z drugiej..
Dihydropirydynowi antagoniści wapnia działają przede wszystkim na mięśnie gładkie tętnic obwodowych, tj. są typowymi lekami rozszerzającymi naczynia obwodowe. Z tego powodu obniżają ciśnienie krwi (BP) i mogą odruchowo zwiększać tętno (HR), przez co nazywane są również zwiększającymi tętno antagonistami wapnia. Dihydropirydynowi antagoniści wapnia w dawkach terapeutycznych nie wpływają na węzeł zatokowy i układ przewodzenia serca, w związku z czym nie mają właściwości przeciwarytmicznych. Nie wpływają również na kurczliwość mięśnia sercowego..
Selektywność działania na naczynia obwodowe różni się u różnych dihydropirydynowych antagonistów wapnia. Nifedypina jest najmniej selektywna pod tym względem, amlodypina i lacydypina są najbardziej selektywne. Ze względu na stopniowy początek działania i długi okres półtrwania amlodypina nie powoduje pojawienia się odruchowej tachykardii lub jej objawy są nieistotne [1, 2].
Werapamil i diltiazem mają znacznie słabsze działanie rozszerzające naczynia obwodowe niż dihydropirydynowi antagoniści wapnia. W ich działaniu przeważa negatywny wpływ na automatyzm węzła zatokowego (dzięki temu są w stanie zwolnić tętno i nazywane są redukującymi tętno antagonistami wapnia), zdolność do spowolnienia przewodzenia przedsionkowo-komorowego oraz mają ujemny efekt inotropowy ze względu na wpływ na kurczliwość mięśnia sercowego. Te właściwości zbliżają werapamil i diltiazem do beta-blokerów.
Wskazania i przeciwwskazania do przepisywania antagonistów wapnia
Wszyscy antagoniści wapnia są z powodzeniem stosowane w leczeniu nadciśnienia tętniczego, stabilnej dławicy wysiłkowej, dusznicy bolesnej naczynioruchowej. Jako leki przeciwarytmiczne (w leczeniu nadkomorowych zaburzeń rytmu) szeroko stosowane są redukujące tętno antagoniści wapnia - werapamil i diltiazem. Leki te są jednak przeciwwskazane u pacjentów z zespołem chorego węzła zatokowego, u pacjentów z zaburzeniami przewodzenia przedsionkowo-komorowego. W tych dwóch ostatnich przypadkach (bardzo często u pacjentów w podeszłym wieku) można stosować tylko dihydropirydynowe leki z grupy antagonistów wapnia. Jeśli pamiętamy, że stosowanie dihydropirydynowych antagonistów wapnia jest również możliwe w wielu sytuacjach, gdy stosowanie beta-adrenolityków jest przeciwwskazane lub niepożądane (zaburzenia krążenia obwodowego, obturacyjna choroba płuc, astma oskrzelowa), staje się jasne, dlaczego dihydropirydynowi antagoniści wapnia są często lekami z wyboru.
Stosowanie obniżających tętno antagonistów wapnia jest niepożądane u pacjentów z zaburzeniami czynności lewej komory, ponieważ może powodować dalsze pogorszenie. Stosowanie dihydropirydynowych antagonistów wapnia u takich pacjentów jest bezpieczniejsze, jednak w takich przypadkach należy preferować bardziej selektywnych dihydropirydynowych antagonistów wapnia, głównie amlodypinę. W specjalnym badaniu PRAISE (Prospective Randomized Amlodipine Survival Evaluation) wykazano, że podanie amlodypiny pacjentom z przewlekłą niewydolnością serca i istotnie obniżoną frakcją wyrzutową lewej komory było nie tylko całkowicie bezpieczne, ale także istotnie poprawiało rokowanie życia takich pacjentów [3].
Antagoniści wapnia w leczeniu nadciśnienia tętniczego
Wszyscy antagoniści wapnia mają zdolność obniżania ciśnienia krwi u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i są z powodzeniem stosowane jako leki przeciwnadciśnieniowe. Warto zauważyć, że zdolność do obniżania ciśnienia krwi w tych lekach jest wyraźniejsza, gdy są przepisywane pacjentom z nadciśnieniem tętniczym, a mniej wyraźna, gdy są przepisywane osobom z normalnym ciśnieniem krwi. Wysoka skuteczność i dobra tolerancja antagonistów wapnia w nadciśnieniu tętniczym sprawiła, że są one bardzo popularne wśród lekarzy i pacjentów. W większości krajów antagoniści wapnia nadal zajmują jedno z pierwszych miejsc pod względem częstości recept wśród leków stosowanych w leczeniu nadciśnienia..
Większość badaczy uważa, że różni antagoniści wapnia mają w przybliżeniu takie same działanie przeciwnadciśnieniowe. Wciąż powstaje wrażenie, że faktyczne przeciwnadciśnieniowe działanie dihydropirydynowych antagonistów wapnia jest nieco wyraźniejsze niż antagonistów wapnia, zmniejszających puls [4]. Według różnych badaczy liczba pacjentów, u których osiągnięto znaczny efekt hipotensyjny (spadek rozkurczowego ciśnienia krwi do 90 mm Hg lub o 10 mm Hg lub więcej) przy przepisywaniu antagonistów wapnia waha się od 55 do 80%, co nie jest różni się od wyników uzyskanych przy stosowaniu innych leków hipotensyjnych.
W przypadku długo działających leków przeciwnadciśnieniowych bardzo ważne jest, aby efekt całkowicie pokrywał się z 24-godzinną przerwą i utrzymywał się do następnej dawki leku. Ponieważ leki hipotensyjne przyjmuje się zwykle rano, działanie terapeutyczne powinno pokrywać się z godzinami porannymi, gdyż to właśnie ten okres dnia jest najbardziej narażony na rozwój poważnych powikłań sercowo-naczyniowych. Współcześni długo działający antagoniści wapnia (amlodypina, lacydypina), przepisywani w leczeniu nadciśnienia, wyraźnie zapewniają wymagany stosunek efektu końcowego do efektu szczytowego> = 0,5. Obliczenie tego wskaźnika pozwala w pewnym stopniu na kompleksową ocenę zarówno wielkości, jak i czasu trwania hipotensyjnego działania leku. Według szeregu badań dla rozkurczowego ciśnienia krwi stosunek efektu końcowego do maksymalnego efektu wynosi 0,5–1,0 dla amlodypiny podawanej w dawce 5–10 mg [5]..
Przerost lewej komory, będący kompensacyjną odpowiedzią na długotrwały wzrost ciśnienia tętniczego, jest obecnie uznawany za jeden z poważnych czynników ryzyka wystąpienia powikłań sercowo-naczyniowych [6]. Na podstawie dostępnych danych można wnioskować, że leczenie antagonistami wapnia może prowadzić do zmniejszenia nasilenia przerostu mięśnia sercowego, a tym samym do zmniejszenia ryzyka poważnych powikłań sercowo-naczyniowych [7]. Ismail F. Islim i in. w swoich badaniach wykazali, że amlodypina po 20 tygodniach leczenia w skutecznej dawce 5-10 mg prowadzi do istotnego zmniejszenia masy mięśnia sercowego lewej komory, znacznego zmniejszenia grubości przegrody międzykomorowej i tylnej ściany lewej komory, istotnego i istotnego statystycznie spadku oporu obwodowego. Jednocześnie nie stwierdzono istotnych zmian w wielkości jam lewej komory, frakcji wyrzutowej, objętości wyrzutowej i rzucie serca [8]..
Jak wiecie, nadal nie ma zgody co do tego, jakie leki należy zastosować w terapii nadciśnienia tętniczego. Diuretyki i beta-blokery są częściej określane jako leki pierwszego rzutu. Należy jednak zaznaczyć, że antagoniści wapnia mają znacznie mniej przeciwwskazań do przepisania leku niż wiele innych leków hipotensyjnych i nie powodują szeregu działań niepożądanych typowych dla innych leków przeciwnadciśnieniowych..
Zatem antagoniści wapnia, w przeciwieństwie do diuretyków, nie powodują niekorzystnych zmian metabolicznych (nie wpływają na poziom elektrolitów, lipidów, kwasu moczowego, glukozy we krwi). Wspomniano powyżej o przewadze antagonistów wapnia nad beta-adrenolitykami u pacjentów z obturacyjną chorobą płuc i chorobą tętnic obwodowych. Antagoniści wapnia nigdy nie powodują powikłań, takich jak kaszel, które są częste w przypadku inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE)..
Ponieważ długo działający antagoniści wapnia są częścią głównych leków stosowanych w leczeniu choroby wieńcowej, ich powołanie jest szczególnie wskazane u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i współistniejącą chorobą niedokrwienną serca, zwłaszcza w przypadkach, gdy powołanie beta-adrenolityków jest z jakiegokolwiek powodu przeciwwskazane.
Korzyści z długo działających antagonistów wapnia
Opracowano preparaty o przedłużonym uwalnianiu, aby uprościć reżim dawkowania do jednego dnia i tym samym poprawić przestrzeganie zaleceń przez pacjenta. Wiadomo, że przestrzeganie schematu leczenia jest szczególnie słabe u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, ponieważ choroba przebiega zwykle bezobjawowo. Biorąc pod uwagę, że leczenie nadciśnienia tętniczego prowadzi się przez długi czas, od wielu lat, a powodzenie tej terapii, aw szczególności jej wpływ na rokowanie choroby, w istotny sposób zależy od regularności leczenia, staje się jasne, że właściwość ta może być decydująca.
Zaletą długo działających antagonistów wapnia jest również to, że prawdopodobieństwo wywołania przez nich skutków ubocznych jest znacznie mniejsze niż w przypadku krótko działających antagonistów wapnia (ten wzorzec jest przede wszystkim charakterystyczny dla dihydropirydynowych antagonistów wapnia). Wynika to z faktu, że krótko działający antagoniści wapnia szybko wytwarzają wysokie stężenie leku we krwi, co powoduje znaczne, niekiedy nadmierne rozszerzenie naczyń krwionośnych i znacząco zwiększa napięcie współczulnego układu nerwowego. Dlatego skutki uboczne dihydropirydynowych antagonistów wapnia związane z rozszerzeniem naczyń obwodowych (tachykardia, zaczerwienienie skóry, zawroty głowy, gorączka) są znacznie częstsze w przypadku leków krótko działających..
Ponadto długo działającymi antagonistami wapnia są leki, które mogą zapewnić odpowiedni efekt terapeutyczny u pacjentów, którzy nie zawsze stosują terapię regularnie, gdy przerwa między dawkami leku może wynosić 48 godzin. Wykazano, że jednorazowe pominięcie amlodypiny prowadzi tylko do nieznacznego zmniejszenia hipotensyjnego działania terapii [9]. W badaniu porównawczym, w którym badano możliwość wystąpienia objawów odstawiennych podczas przyjmowania amlodypiny i peryndoprylu, przeprowadzonego przez Zannad F. i wsp., Wykazano, że 48 godzin po przyjęciu ostatniej dawki amlodypiny odnotowano jedynie niewielki wzrost ciśnienia krwi oraz wskaźniki skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi. niższy u pacjentów otrzymujących amlodypinę niż u pacjentów otrzymujących peryndopryl [10]. Brak gwałtownego wzrostu ciśnienia krwi w przypadku niezamierzonego pominięcia przyjmowania leku wskazuje na niskie prawdopodobieństwo wystąpienia zespołu odstawiennego podczas przyjmowania amlodypiny i zwiększa bezpieczeństwo terapii tym lekiem.
Możliwość i celowość terapii skojarzonej z antagonistami wapnia i innymi lekami
Terapię skojarzoną nadciśnienia tętniczego można stosować zarówno w celu uzyskania wyraźniejszego spadku ciśnienia krwi, jak i w celu zmniejszenia dawki leku i zmniejszenia prawdopodobieństwa wystąpienia działań niepożądanych.
Wykonalność i wykonalność terapii skojarzonej w odniesieniu do antagonistów wapnia należy rozpatrywać różnie dla różnych podgrup tych leków. Zatem werapamil i diltiazem są dobrze łączone z większością innych grup leków przeciwnadciśnieniowych, z wyjątkiem beta-adrenolityków. W tym drugim przypadku prawdopodobieństwo wystąpienia skutków ubocznych każdego leku znacznie wzrasta. Z drugiej strony dihydropirydynowi antagoniści wapnia dobrze działają z beta-blokerami. Ta kombinacja nie tylko znacząco zwiększa nasilenie efektu hipotensyjnego, ale także znacznie zmniejsza prawdopodobieństwo wystąpienia skutków ubocznych. W szczególności tachykardia, która może jednak pojawić się przy wyznaczeniu długo działających dihydropirydynowych antagonistów wapnia [11], zostaje całkowicie wyeliminowana poprzez połączenie terapii z beta-adrenolitykiem..
Ponadto dihydropirydynowi antagoniści wapnia są dobrze łączeni z inhibitorami ACE, diuretykami. Takie kombinacje były z powodzeniem stosowane w wielu dużych badaniach międzynarodowych [12, 13].
Czy antagoniści wapnia wpływają na rokowanie w życiu pacjentów?
Od połowy lat 90. toczy się debata na temat tego, czy długotrwałe stosowanie antagonistów wapnia jest bezpieczne. Powodem tego były dane uzyskane jeszcze w latach 80., wykazujące zdolność krótko działających dihydropirydynowych antagonistów wapnia, przepisywanych bez beta-adrenolityków, do niekorzystnego wpływu na rokowanie choroby u pacjentów z niestabilną dusznicą bolesną i ostrym zawałem mięśnia sercowego [4,11]. Nie ma specjalnych badań potwierdzających możliwość negatywnego wpływu długo działających antagonistów wapnia zarówno u pacjentów z chorobą wieńcową, jak i u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym. Lancet w 2000 roku opublikował dane specjalnej analizy [12], z której wynika, że długotrwałe stosowanie długo działających antagonistów wapnia u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym jest nie tylko bezpieczne, ale prowadzi również do znacznego zmniejszenia prawdopodobieństwa wystąpienia udaru mózgu i wystąpienia choroby wieńcowej oraz jego komplikacje. Zgodnie z tą analizą skuteczność i bezpieczeństwo antagonistów wapnia nie było w żaden sposób gorsze od inhibitorów ACE..
Bezpieczeństwo długotrwałego leczenia nadciśnienia tętniczego długo działającymi antagonistami wapnia z grupy dihydropirydyn potwierdzają wyniki zakończonych niedawno badań HOT i INSIGHT. W badaniu HOT (Hypertension Optimal Treatment) wykazano, że istotne obniżenie rozkurczowego ciśnienia tętniczego (średnio do 82,6 mm Hg) pod wpływem terapii lekowej felodypiną, zarówno w monoterapii, jak iw skojarzeniu z innymi lekami hipotensyjnymi, prowadzi do istotnego zmniejszenie prawdopodobieństwa powikłań sercowo-naczyniowych i zwiększenie oczekiwanej długości życia pacjentów [13].
Badanie INSIGHT (International Nifedipine GITS Study Intervention as a Goal in Hepertension Treatment) wykazało, że długotrwałe podawanie specjalnej postaci dawkowania nifedypiny, nifedypiny-GITS (żołądkowo-jelitowy układ terapeutyczny) pacjentom z nadciśnieniem tętniczym, jest nie mniej skuteczne i bezpieczne niż leczenie moczopędne. Dodatkowa analiza przeprowadzona w ramach tego badania wykazała, że nifedypina wpływa pozytywnie na rokowanie pacjentów, a nasilenie tego działania nifedypiny nie ustępuje działaniu diuretyków [13].
Zatem dostępne do tej pory dane dostarczają przekonujących dowodów na skuteczność i bezpieczeństwo leczenia długo działającymi antagonistami wapnia u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym. W niektórych przypadkach, gdy inne leki przeciwnadciśnieniowe są przeciwwskazane, leki te mogą być lekami z wyboru. Możliwość przepisywania tych leków raz dziennie sprawia, że są one bardzo wygodne w długotrwałym regularnym leczeniu..
1. Abernethy DR. Profil farmakokinetyczny amlodypiny. Burges RA, Dodd MG, Gardiner DG Pharmacologic profile of amlodipine Am J Cardiol 1989; 64: 101-201 Am Heart J 1989; 118: 1100–1103.
2. Burges RA, Dodd MG, Gardiner DG. Profil farmakologiczny amlodypiny. Am J Cardiol 1989; 64: 101–201.
3. Packer M., O'Connor C., Ghali J. et. glin. Wpływ amlodypiny na zachorowalność i śmiertelność w ciężkiej przewlekłej niewydolności serca. Nowy. Engl. J. Med. 1996; 335: 1107-1114.
4. Halperin A.K., Icenogle M.V., Kapsner C.O. et al. Porównanie wpływu nifedypiny i werapamilu na wydolność wysiłkową u pacjentów z łagodnym do umiarkowanego nadciśnieniem tętniczym. Jestem. J. Hypertens. 1993; 6: 1025 - 1032.
5. Zannad F, Matzinger A, Laeche J. Współczynniki całkowite / szczytowe raz dziennie inhibitorami enzymu konwertującego angiotensynę i antagonistami wapnia. Am J. Hypertens 1996; 9: 633-643.
6. Levy D, Garrison RJ, Kannel WB, Castelli WP: Prognostyczne implikacje echokardiograficznie określanej masy lewej komory w badaniu Framingham Heart Study. New Engl J Med 1990; 322: 1561-1566.
7. Dahlof B, Pennert K, Hansson L: Odwrócenie przerostu lewej komory u pacjentów z nadciśnieniem. Meta analiza 109 badań dotyczących leczenia. Am J Hypertens 1992; 5: 95–110.
8. Islim IF, Watson RD, Ihenacho HNC, Ebanks M, Singh SP: Amlodypina: skuteczna w leczeniu łagodnego do umiarkowanego pierwotnego nadciśnienia tętniczego i przerostu lewej komory. Cardiology 2001; 96: 10-18.